Cell：新研究首次构建出首个多心室心脏类器官，有望用于揭示人类心脏发育和疾病之谜

每年有 1800 万人死于心脏病，但新疗法的开发却面临瓶颈：迄今为止，还没有整个人类心脏的生理模型。在一项新的研究中，奥地利科学院分子生物技术研究所（IMBA）的Sasha Mendjan团队开发出一种能够反映心脏复杂结构的新型多心室心脏类器官（multi-chamber heart organoids），这使得科学家们能够推进药物开发、毒理学研究和了解心脏发育的筛选平台。相关研究结果发表在2023年12月8日的Cell期刊上，论文标题为“Multi-chamber cardioids unravel human heart development and cardiac defects”。

心血管疾病是导致全球死亡的主要原因，但目前只有少数新疗法即将问世。同样地，每 50名新生儿中就有一人患有先天性心脏缺陷，但是由于人们对先天性心脏缺陷的原因知之甚少，因此相关的疗法也少之又少。

在了解心脏病和心脏畸形方面，人们缺少的是一种包含人类心脏主要区域的模型。如今，Mendjan团队推出了首个生理类器官模型，它包括所有主要的发育中心脏的结构，从而让人们能够研究心脏疾病和发育。

2021年，Mendjan实验室展示了首个由人类诱导性多能干细胞形成的心室样心脏类器官模型。这些自组织心脏类器官（heart organoids, 也称为cardioids）再现了胚胎发育早期心脏左心室腔的发育过程。

Mendjan说，“这些心脏类器官是一个原理证明，也是向前迈出的重要一步。大多数成年疾病影响的是将含氧血液泵入整个身体的左心室，而先天性心脏缺陷影响的主要是对建立和维持血液循环至关重要的其他心脏区域。”

在这项新的研究中，Mendjan团队扩展了他们之前的研究工作。他们首先为每个发育中的心脏结构分别制作了心脏类器官模型。Mendjan解释说，“然后我们问：如果我们让所有这些类器官共同发育，我们是否能得到一种像早期人类心脏一样协调跳动的心脏模型？”

揭开人类心脏发育的神秘面纱

在将左心室、右心室和心房的类器官在一起培养后，Mendjan团队得到了一个惊喜。Mendjan回忆说，“的确，电信号从心房扩散到左心室腔，然后又扩散到右心室腔---就像动物胎儿早期心脏发育一样。如今，我们首次在人体心脏模型中观察到了这一基本过程，包括所有心室。”

以前的心脏类器官模型使得他们能够研究心室的形状和组织结构，而这种新开发的多心室心脏类器官模型使他们能够更进一步，以便研究区域基因表达差异如何导致特定的心室收缩模式以及心室之间错综复杂的交流。

Mendjan团队已深入了解了心脏的早期发育，特别是人类心脏是如何开始跳动的---迄今为止，人们还不了解这一点。论文共同第一作者、Mendjan团队博士生解释道，“我们看到，随着心脏类器官心室的发育，它们跳起了错综复杂的领舞和跟舞。起初，左心室按照自己的节奏引导发育中的右心室和心房。然后，随着心房的发育---两天后---心室跟随心房的节奏。这反映了在最终领导者---心脏起搏细胞---控制心律之前在动物身上看到的情况。”

先天性心脏病筛查与治疗平台

除了研究人体发育外，多心室心脏类器官还能让人们研究特定心室的缺陷。在一项原理验证中，Mendjan团队建立了一种缺陷筛选平台，用于研究已知的致畸剂和突变如何同时影响数百个心脏类器官。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.10.030。

众所周知，作为人类中的一种致畸剂，沙利度胺（thalidomide）和用于治疗白血病、牛皮癣和痤疮的维甲酸衍生物会导致胎儿出现严重的心脏缺陷。这两种致畸剂都会在这些心脏类器官组织中诱发类似的、严重的区室特异性缺陷。与此类似，三种心脏转录因子基因的突变也会导致人类发育过程中出现心室特异性缺陷。

Mendjan说，“我们的测试表明，多心室心脏类器官能够重现胚胎心脏的发育过程，并以高度特异性揭示对整个心脏的破坏性影响。我们采用整体方法，同时观察多个测试结果。”

未来，多心室心脏类器官可用于毒理学研究和开发具有心脏腔特异性效应的新药。Mendjan 补充说，“例如，房性心律失常很普遍，但我们目前还没有很好的药物来治疗它。其中一个原因是，迄今为止还没有囊括发育中心脏所有区域协调工作的模型。尽管心脏缺陷很常见，是导致流产的主要原因之一，但其个体起源往往仍然未知。”

从患者干细胞中培养出的心脏类器官将来可以让人们深入了解心脏发育缺陷，以及如何治疗和预防这类缺陷。Mendjan团队对使用多心室心脏类器官进一步了解心脏发育特别感兴趣： “我们如今有了研究心脏进一步生长和再生潜力的基础”。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Clara Schmidt et al. Multi-chamber cardioids unravel human heart development and cardiac defects. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.10.030.

First multi-chamber heart organoids unravel human heart development and disease
https://medicalxpress.com/news/2023-11-multi-chamber-heart-organoids-unravel-human.html