组蛋白瓜氨酸化：肿瘤治疗的新靶点

组蛋白作为染色质的主要蛋白质组分，作为缠绕DNA的卷轴，在基因调控中起着核心作用。组蛋白受到各种修饰，包括磷酸化、乙酰化、糖基化、甲基化、泛素化和瓜氨酸化，这些都会影响基因转录。组蛋白瓜氨酸化是一种由肽基精氨酸脱亚胺酶(PAD)催化的转录后修饰，与人类癌症的发生有关。在这项研究中，作者强调了组蛋白瓜氨酸化在生理调节和肿瘤中的作用。此外，由于组蛋白瓜氨酸化涉及形成中性粒细胞胞外陷阱(NETs)，说明了NETs与肿瘤的关系。最后讨论了组蛋白瓜氨酸化和PAD抑制剂的临床应用。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-021-01373-z

核小体是染色质的基本单位，由中心组蛋白和包装的dna组成。四种核心组蛋白(H2A、H2B、H3和H4)中的大多数由α螺旋C-末端结构域组成，它允许组蛋白-组蛋白相互作用形成包裹dna的八聚体柱状结构。其余25%的核心组蛋白由结构上未定义但在进化上保守的“尾部”结构域组成。“尾”结构域很容易被执行重要的翻译后修饰(PTM)的酶所访问，以进行表观遗传调节。连接物组蛋白(H1)的瓜氨酸化也被认为是染色质解缩的调节因子。与经典的组蛋白相比，组蛋白变体可以影响核小体的稳定性，并有助于创建功能不同的染色质结构域。最近的一项研究发现了第一个果蝇H1组蛋白变异体，称为dBigH1，它调节合子基因组的激活。

DNA损伤后，H2A变异体H2A.X可以在丝氨酸139处磷酸化，促进DNA损伤修复机制的重新启动。H2A.B在小鼠和人类的进化中出现较晚，RNA Pol II可能被H2A.B招募来拼接斑点，以促进高转录水平。一种特殊的哺乳动物H3变异体，称为cenH3，取代着丝粒区域的H3，对着丝粒的繁殖和维持很重要。此外，H3.3(H3变异体)的掺入诱导了开放的染色质构象，并通过破坏高序染色质的形成而增加了转录。此外，组蛋白H2A变异体(H2AX)的磷酸化参与了dna损伤反应和dna双链断裂。鉴于组蛋白与dna的密切关系，组蛋白修饰对dna模板过程有相当大的影响，如转录、复制、修复和重组。某些共价PTM可以改变组蛋白和DNA的电荷密度，影响染色质的结构和转录过程。然而，修饰也可以通过识别特定的结合蛋白来改变染色质的结构或功能。组蛋白的PTM与许多疾病有关，突出了组蛋白修饰的机制和功能的重要性。

PAD1、PAD2、PAD3和PAD4的结构

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-021-01373-z

总体而言，组蛋白瓜氨酸化受到越来越多的关注，因为它在病理和生理条件下都具有重要意义。瓜氨酸化异常和组蛋白瓜氨酸化调节可为多种疾病的治疗提供新的靶点。

表观遗传修饰补充了经典遗传学，而涉及PAD介导组蛋白瓜氨酸化的修饰在生理学和肿瘤中起着不可或缺的作用。在本文中，作者讨论了PAD家族的分类和特征，以及PAD介导的组蛋白瓜氨酸化对染色质结构和基因转录活性的生理调节。此外，根据WHO的分类，讨论了肿瘤中组蛋白的瓜氨酸化作用。在肿瘤方面，组蛋白瓜氨酸化介导的NETs有助于抗菌天然免疫和肿瘤的发展。最后讨论了组蛋白瓜氨酸化和PAD抑制剂的应用。因此，PAD介导的组蛋白瓜氨酸化可能是一种很有前途的肿瘤标志物和治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Dongwei Zhu et al. Histone citrullination: a new target for tumors. Molecular Cancer          (2021) 20:90 https://doi.org/10.1186/s12943-021-01373-z