以肠道微生物群为导向的代谢疾病治疗:临床转化的挑战和机遇

肠道微生物变化与代谢性疾病有因果关系，这引发了人们对设计基于肠道微生物群的治疗方法的巨大兴趣。在这里，作者讨论了将正在进行的基于肠道微生物群落的干预策略转化为安全有效的临床治疗的开放性问题和挑战。作者还考虑了如何利用对代谢调节中宿主微生物相互作用的积累见解作为加强转化前景的新维度。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34579969/

肠道微生物群失调是代谢疾病如肥胖、非酒精性脂肪肝和2型糖尿病(T2DM)的标志，并已被证实与它们的发病机制有因果关系。在过去的十年中，人们对追求针对微生物群的代谢疾病干预的兴趣日益浓厚。典型地，粪便微生物移植(FMT)、噬菌体治疗、益生元(饮食干预)、益生菌和微生物代谢导向的方法治疗代谢紊乱的成功在很大程度上得到了动物模型实验数据的支持，正如最近综述的那样。一些临床研究即将展开，如何加快临床转化的步伐，拓宽药物发现的空间已成为人们关注的焦点。

FMT最著名的是其对艰难梭菌相关性腹泻的临床疗效。迄今为止，在患有代谢性疾病的人类受试者中进行的FMT试验主要限于有或无代谢性疾病的肥胖成人，其益处仍有待确定。在一项针对患有代谢综合征的男性受者的同种异体FMT试验中，发现供体和受者之间的微生物群落并不匹配，胰岛素敏感性的改善很大程度上取决于本地肠道微生物群落组成。这一发现让人想起代谢综合征患者肠道微生物组结构的巨大异质性，这可能会混淆宿主反应和代谢结果。此外，个性化的生活方式因素，强烈影响肠道微生物景观的动态，可能影响临床结果，值得更多的研究。

饮食模式是一种典型的生活方式因素，对微生物生态产生重大影响。膳食纤维作为益生元，可丰富肠道共食物质，增强肠道屏障。关于膳食纤维调节代谢性疾病的多项临床试验已经进行，但结果不一致，也没有足够的证据显示显著的代谢益处。可以想象，饮食模式的改变可能会引起肠道微生物群的广泛和个别不同的变化，从而导致代谢输出。然而，就安全性和适应症而言，基于饮食/益生元的治疗评估仍处于初级阶段。事实上，最近在小鼠中进行的一项研究表明，膳食中添加可发酵的可溶性纤维(如菊粉)可以缓解代谢紊乱，但意外地诱发了肠道微生物依赖性胆汁淤积症和肝细胞癌。

通过活微生物的定植(称为益生菌)或它们与膳食纤维的结合(称为合生菌)来补充有益的细菌，一直是阻止代谢紊乱的另一种策略。同样，临床对其安全性和有效性的认识仍然有限。益生菌定植有时会干扰肠道共生并产生不良影响，这也许并不令人惊讶。作为一个典型的临床发现，在抗生素治疗后，与自发恢复组相比，益生菌干预(通常包括乳杆菌种类)意外地延迟了粪便菌群的重建和宿主转录组的恢复。此外，益生菌在摄入后可能会遇到明显的黏膜定殖抗性，益生菌在人肠道黏膜定殖表现出明显的个体位点和菌株特异性。

肠道微生物组和宿主指导干预以整体控制代谢健康。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34579969/

尽管肠道微生物组调节有望在临床前研究中带来代谢益处，但从微生物靶点验证和治疗设计到安全的临床应用，仍有许多障碍。作者建议，代谢疾病的治疗可以通过联合靶向肠道微生物群和宿主介质来实现协同效应。需要更多的临床数据来澄清这一领域的歧义，并证实协同作用。鉴于宿主微生物相互作用的基本知识，这个整体策略的一个关键开放问题是宿主细胞如何感知微生物信号并产生适应性反应，这一问题的答案可能为目标定义奠定坚实的基础。

几种策略已提出的原因微生物因素和宿主目标的鉴定。值得乐观的是，未来的研究将结合这些策略，为宿主微生物协同调节能量代谢表型提供新的见解。这两个领域的进展将加速肠道靶向治疗代谢疾病和许多其他疾病方法的发展。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Xueli Zhang et al. Gut microbiome-oriented therapy for metabolic diseases: challenges and opportunities towards clinical translation. Trends Pharmacol Sci 2021 Sep 24;S0165-6147(21)00174-7. doi: 10.1016/j.tips.2021.09.003.