Nature：震惊！激活HIF1基因竟有望治疗镰状细胞病和β-地中海贫血

在一项新的研究中，来自美国圣犹大儿童研究医院的研究人员展示了一种负责适应缺氧条件的蛋白如何导致胎儿血红蛋白（fetal hemoglobin, HbF）在成年人中的表达增加。这一发现对治疗影响了数百万人的镰状细胞病和β-地中海贫血有意义。相关研究结果于2022年10月12日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Activation of γ-globin expression by hypoxia-inducible factor 1α”。

血红蛋白就像一块吸收氧气的蛋白海绵，使红细胞能够在整个身体内输送氧气。成体血红蛋白（adult hemoglobin）包含四个蛋白亚基---两个β-珠蛋白和两个α-珠蛋白。

β-珠蛋白的突变导致镰状细胞病和β-地中海贫血。但人类有另一个血红蛋白亚基基因（编码γ-珠蛋白），在胎儿发育过程中代替β-珠蛋白表达。γ-球蛋白与α-球蛋白结合，形成HbF。通常在出生前后，γ-球蛋白的表达关闭，而β-球蛋白的表达开启，导致从HbF到成体血红蛋白的转换。

论文通讯作者、圣犹大儿童研究医院血液学系主任Mitchell J. Weiss博士说，“我们多年来一直知道，出生后持续的HbF表达可以缓解镰状细胞病和β-地中海贫血的症状。非常高的HbF水平可以治愈这些疾病，尽管有缺陷的β-珠蛋白基因存在。因此，许多实验室都专注于了解围产期从γ-珠蛋白基因表达到β-珠蛋白基因表达的转变，并找出用药物或基因疗法逆转这一转变的新方法。”

恢复成年时的HbF产生

这些作者发现，缺氧诱导因子1（HIF1）直接促进γ-珠蛋白基因转录，以提高HbF的产量。HIF1是细胞感知和适应缺氧条件能力的一个重要组成部分。在缺氧条件下，HIF1在许多组织中积累，并激活数百个基因，包括红细胞中的HbF。

论文第一作者、Weiss实验室的科学家Ruopeng Feng博士发现，一种激活细胞缺氧反应的一部分的药物抑制了来自成年镰状细胞病患者的红细胞发生镰变。这种药物是一种脯氨酸羟化酶抑制剂，可使HIF1聚集并结合γ-珠蛋白基因附近的DNA调控区，激活该基因转录，从而产生HbF并抑制红细胞发生镰变。

HIF1α激活成体红细胞中的γ-珠蛋白基因转录。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05312-w。

脯氨酸羟化酶抑制剂目前正处于临床开发的后期阶段，用于治疗与慢性肾脏病相关的贫血。这些药物通过稳定HIF蛋白来刺激促红细胞生成素（erythropoietin）的产生，其中促红细胞生成素是一种驱动红细胞产生的激素。

Weiss说，“我们的研究结果表明，脯氨酸羟化酶抑制剂可能对治疗镰状细胞病或β-地中海贫血很有用，在这些疾病中，开启HbF的产生具有治疗效果。大约20%的成年镰状细胞病患者会出现肾衰竭并伴有相关贫血。脯氨酸羟化酶抑制剂通过刺激促红细胞生成素和HbF的产生，可能对这些人有双重作用。”

将缺氧反应与HbF联系起来

在这项新的研究中，这些作者在这种缺氧适应和HbF表达之间建立了直接联系。这种联系解释了长期以来的临床观察，即HbF是在暴露于缺氧条件下之后或者在某些形式的贫血中红细胞加速产生时诱导的，这种情况被称为“应激性红细胞生成（stress erythropoiesis）”。

Weiss说，“将γ-珠蛋白确定为HIF靶基因支持这样的观点，即HbF进化为一种对抗缺氧的保护机制。50多年来对血红蛋白的研究已经确立了生物学和医学的许多一般原则。令人激动和欣慰的是，对血红蛋白和珠蛋白基因表达的研究继续产生新的、有临床意义的发现。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ruopeng Feng et al. Activation of γ-globin expression by hypoxia-inducible factor 1α. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05312-w.