Nat Neurosci：科学家识别出参与机体多发性硬化症病变的关键调节子

多发性硬化症（MS）往往涉及自体反应性T细胞向机体中枢神经系统系统的浸润，但目前研究人员并不是完全理解能调节这一过程的信号通路。近日，一篇发表在国际杂志Nature Neuroscience上题为“A genome-wide in vivo CRISPR screen identifies essential regulators of T cell migration to the CNS in a multiple sclerosis model”的研究报告中，来自慕尼黑大学等机构的科学家们通过研究利用CRISPR筛选，首次揭示了T细胞浸润到多发性硬化症患者机体中枢神经系统的全面分子特征。

多发性硬化症是年轻人群中最常见的中枢神经系统致残性疾病，当活化的自体反应性T细胞浸润到机体的中枢神经系统并诱发级联组织损伤时，这种疾病就会开始发生；这种T细胞浸润的重要性从啮齿类动物模型和人类的研究中就已经得到了很好地证明了。研究者Martin Kerschensteiner说道，尽管有了这些知识，但我们仍然并不清楚调节自体反应性T细胞向中枢神经系统迁移背后的基本分子。

这项研究中，研究人员利用全基因组分析识别出了5种必要的抑制子和18种必要的促进子，其对于T细胞向中枢神经系统的迁移至关重要。随后研究人员利用了一种基因编辑方法进行研究，其此前并未用于对多发性硬化症模型进行研究；CRISPR技术能提高在体内疾病模型中进行全面和公正的功能缺失筛查的可能性，在此之前，全基因组CRISPR筛选已经大量用于调查与癌症发病机制的相关研究，但尚未与多发性硬化症相关。Kawakami博士说道，我们利用啮齿类多发性硬化症动物模型，并将公正的全基因组CRISPR筛选与体内功能验证实验研究、多光子显微镜和体外机制实验相结合，从而提供了多发性硬化症发病机制中核心步骤的明确分子特征，即自体反应性T细胞向机体中枢神经系统的浸润。

科学家识别出参与机体多发性硬化症病变的关键调节子。

图片来源：Nature Neuroscience (2023). DOI:10.1038/s41593-023-01432-2

总的来讲，研究人员识别出了这一机制中的5种基本抑制子和18种基本的促进子，基本上，这些调节子能分为三种功能类别，这对于T细胞从血液进入大脑是非常必要的，T细胞能通过α-4整合素分子与血管内皮进行吸附或许是转运开始时的一个重要过程。在接下来的步骤中，T细胞会离开血管，其运动受到了信使的控制，而信使能被一种名为趋化因子受体CXCR3的特殊蛋白所识别，第三类功能与一种能调节T细胞记录来自血液中的吸引分子的特殊分子相关联。

这项研究的好处是双重的，研究人员证实，他们通过研究自体反应性T细胞证实了相关机制的关键分子或许已经成为了开发新型多发性硬化症疗法的靶点，并正在临床实践中应用。此外，研究者补充道，目前他们鄋采用的方法已经在人类的可转移性方面得到了验证，有望进一步应用于不太为人所知的问题上，比如其它有害的免疫细胞群从血液迁移到机体的中枢神经系统中。综上，本文研究揭示了诱导多发性硬化症损伤的基本步骤中的关键调节子。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Kendirli, A., de la Rosa, C., Lämmle, K.F. et al. A genome-wide in vivo CRISPR screen identifies essential regulators of T cell migration to the CNS in a multiple sclerosis model. Nat Neurosci (2023). doi：10.1038/s41593-023-01432-2