《柳叶刀》子刊：什么，免疫治疗用药时间不同，死亡风险竟会翻倍？！

免疫治疗，实在是太深奥太复杂，越研究越有趣呢。奇点糕时不时就在看完一些研究后，发出楚团长式感慨，“你呀，你呀，总能给我整点新花样”。

发出这样的感慨，是因为影响免疫治疗的要素太多了，都不用说不同肿瘤中癌细胞和免疫细胞本身的特质，单单是药物方面就有抗生素、糖皮质激素、二甲双胍，还有神秘莫测的肠道菌群、以及导致免疫治疗中“医学悖论”的肥胖……

最近发表在《柳叶刀·肿瘤学》上的一项新研究还首次发现，人体生物钟和昼夜节律，与免疫检查点抑制剂疗效有明确的相关性，奇点糕看完只能直呼好家伙了。

这项由美国埃默里大学团队开展的回顾性分析发现，对于接受PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂单药/联合治疗的晚期黑色素瘤患者，给药时间是影响患者总生存期（OS）的关键因素，早上用药效果会比晚上明显更好。

如果患者治疗期间有至少20%的药量，是在下午16：30分后输注的，那就与死亡风险翻倍（HR=2.03）有关，患者的5年生存率也会降低20%，影响幅度属实吓人[1]。所以选择合适的时间给药，或许未来也会成为精准免疫治疗的一部分。

人体生物钟和免疫治疗，单独拎出来都是非常宏大的课题，分量重到2017和2018年，研究它们的科学家相继拿下了诺贝尔生理学或医学奖。所以对于这两者之间的关联，现有的科学探索只能说是开了个头。

不过已经有一些小规模临床研究显示，早上9-11点注射疫苗激活的免疫应答，会明显比下午15-17点更好[2]；而在一天中的不同时间，注射重组人白介素-2进行细胞因子免疫治疗，疗效似乎也有一定差异[3]。

所以埃默里大学团队开展本次研究，就要看看免疫检查点抑制剂这个当红“炸子鸡”，使用起来会不会也与昼夜节律有关。免疫治疗在美国获批也有八九年了，这方面数据还真有不少积累。

研究者调取的299例免疫治疗黑色素瘤病例中，约1/4的患者有≥20%免疫检查点抑制剂给药量，是在下午16：30分后经静脉输注的，而这个时间段的给药量每多20%，就与患者死亡风险相对上升31%（HR=1.31）有关。

接下来研究者使用倾向性评分匹配（PSM）方法，将73例下午16：30分后，免疫检查点抑制剂给药量≥20%的患者，与73例基线特征相似，但同一时段给药量<20%的患者匹配，分析两组生存情况与给药时间的关系。

这不比不知道，一比更吓一跳：16：30分后给药时间≥20%的患者，接受免疫治疗后的5年生存率是49%，患者中位OS达到4.8年，按说在黑色素瘤治疗中也不差，但对照组患者的5年生存率可是68%（中位OS尚未达到）。

近20%的5年生存率差距，算出来就有了“下午用免疫治疗死亡风险翻倍”的结论，而且进行多因素分析后的结论也基本不变。两类患者的1年无进展生存率是40%对56%，完全缓解率是22%对34%，同样有明显差距。

研究团队在论文的讨论部分指出，人体昼夜节律对全身免疫状态的影响，应该是导致免疫治疗效果差异的主要原因，比如研究选择的分析节点是下午16：30分，而既往研究显示16：00前后，可能恰好是免疫细胞状态的“低谷期”[4]。

虽然免疫检查点抑制剂在体内的半衰期一般是几个星期，理论上会经历很多轮昼夜节律，但同样有研究显示，PD-1抑制剂输注后在肿瘤引流淋巴结（Tumor-draining Lymph Nodes）等二级淋巴器官的浓度，30分钟内就会见顶[5]。

如果这个激活免疫系统的关键节点，恰好赶上免疫细胞的低谷期，那免疫检查点抑制剂可能就错过了大好机会。至于患者基线特征，例如性别差异、远处转移情况等因素，对昼夜节律和免疫系统会有怎样的影响，还得继续做研究搞清楚。(生物谷Bioon.com）