Nature | 精准预测阿尔茨海默病：血液标志物带来新希望

在过去的几十年中，研究人员发现，阿尔茨海默病的典型病理特征包括β淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)斑块和Tau蛋白缠结。这些异常蛋白质的积聚会导致神经元功能障碍和死亡，最终引发记忆和认知功能的显著下降。上世纪90年代，“淀粉样蛋白假说”(amyloid hypothesis)提出，Aβ的沉积是阿尔茨海默病的主要驱动因素，这一假说推动了大量以Aβ为靶点的药物开发。然而，这些药物在临床试验中屡次失败，引发了对这一假说的质疑。

传统上，阿尔茨海默病的诊断依赖于脑部扫描和脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)检测。这些方法虽然准确，但费用昂贵且操作复杂，不适合大规模筛查和早期诊断。近年来，研究人员将目光转向了基于血液的生物标志物，希望通过更简单、成本更低的方式实现对阿尔茨海默病的早期诊断和监测。

研究表明，阿尔茨海默病的病理变化可以通过检测血液中的特定蛋白质来反映，特别是Tau蛋白的不同形式。Tau蛋白的生物学功能主要是稳定神经元内部的微管结构，但在阿尔茨海默病进展过程中，Tau蛋白会逐渐从微管中脱落并形成缠结。通过研究，发现Tau蛋白的磷酸化修饰在病理进展中起着关键作用，其中p-tau217成为了重要的生物标志物。

在一项重要的研究中，研究人员分析了来自瑞典BioFINDER-2队列的1400多个存储的血浆样本，结果发现p-tau217几乎可以百分之百准确地预测受试者是否患有阿尔茨海默病。这一发现得到了多项后续研究的验证，显示出p-tau217在阿尔茨海默病诊断中的优越性。然而，尽管p-tau217在诊断上表现出色，它在预测患者预后方面的信息仍然有限，因此研究人员继续探索其他形式的Tau蛋白和相关标志物，以更全面地了解疾病进展。

除了p-tau217，研究人员还发现了一些其他重要的生物标志物。例如，神经丝轻链蛋白(neurofilament light chain, NfL)可以反映神经元的损伤程度，而胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)则与胶质细胞的结构维持有关。这些标志物不仅能够预测认知功能的衰退速度，还可以作为治疗效果监测的指标。然而，这些标志物在区分阿尔茨海默病与其他类型的痴呆方面的作用仍有待进一步研究。

随着血液生物标志物技术的进步，阿尔茨海默病的诊断和治疗正发生显著变化。传统上，阿尔茨海默病的临床试验通常依赖于昂贵且耗时的脑部PET扫描或CSF检测，但这些方法限制了试验的规模和效率。血液标志物的出现，使得临床试验的招募过程更加简化和快速。研究人员可以利用这些标志物在试验中筛选出最有可能受益的患者，并通过血液检测来监测治疗效果和决定下一步治疗策略。

两种已经获得批准的抗淀粉样蛋白抗体药物，lecanemab和donanemab，在其临床试验中都使用了血液标志物来筛选受试者。这些药物在临床上表现出减缓疾病进展的潜力，特别是在疾病早期干预时效果更为显著。此外，随着更多血液标志物的开发，研究人员有望更加全面地监测阿尔茨海默病的不同病理过程，从而优化个体化治疗方案。

未来，研究人员希望通过进一步的研究，开发出更多种类的血液生物标志物，以便更好地理解阿尔茨海默病的复杂病理机制。这些标志物不仅能够帮助诊断，还能预测疾病的进展速度，并为临床医生提供重要的治疗决策支持。随着技术的不断进步，血液生物标志物有望在阿尔茨海默病的预防、诊断和治疗中发挥更重要的作用。

阿尔茨海默病的研究正在经历一场革命，血液生物标志物的应用为早期诊断和干预带来了全新的希望。尽管面临诸多挑战，但随着研究人员对这些标志物的深入研究，我们有理由相信，阿尔茨海默病的早期诊断和有效治疗将在不久的将来成为现实。这不仅将极大改善患者的生活质量，也将为全球医疗体系减轻巨大的经济负担。科学的进步，使我们距离战胜这一顽疾的目标又近了一步。