多篇重要成果聚焦近年丙肝研究新进展！

北京时间10月5日下午17：30，2020年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，来自美国国立卫生研究院的Harvey J. Alter、加拿大阿尔伯塔大学的Michael Houghton和美国洛克菲勒大学的Charles M. Rice因发现了丙肝病毒而获得此奖。那么近年来科学家们在丙肝研究领域都取得过哪些重要研究成果呢，本文中小编对相关研究成果进行整理，分享给大家！

图片来源：North Carolina Health News

【1】JAMA：肝癌风险降低30%！直接抗丙肝病毒药物广泛应用益处显现

doi：10.1001/jama.2020.10121

慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染是肝细胞癌（HCC，肝癌主要类型）的重要原因。根据《美国医学会杂志》（JAMA）近期发表的一项研究，大规模人群的观察性研究结果显示，根除HCV感染与肝细胞癌风险大幅降低有关。在直接抗病毒疗法广泛应用约3年后，丙肝相关肝细胞癌发病率下降近30%；而同一时期，非丙肝相关的肝癌发病率则有所增加。

在美国，超过90%的肝癌病例都是从肝硬化发展来的，而肝硬化又通常是丙肝、乙肝、酒精相关性肝病和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）这些慢性肝病的终末期形式。而在美国退伍军人卫生管理局（VHA）这个大型综合医疗保健系统中，大多患者都得到了充分的抗HCV治疗，大约85%的患者都已经被治愈。因此，以VHA数据库中的患者群体为样本，通过分析2002年-2018年期间的肝癌发病率变化趋势，并对比丙肝治疗情况，研究人员可以很好地评估充分治疗的益处。

【2】JAMA：新型直接作用的抗病毒疗法或能有效清除丙肝病毒感染

doi：10.1001/jama.2019.20788

近日，一篇发表在国际杂志JAMA上的研究报告中，来自俄勒冈健康与科学大学等机构的科学家们通过研究发现，新型直接作用的抗病毒疗法或能高效清除丙肝病毒感染。美国预防卫生工作组(U.S. Preventive Health Task Force)提出了一项针对丙肝进行全面筛查的新建议，研究者建议，到目前为止，应该对对1945年至1965年出生、有注射毒品等危险因素的人进行丙肝感染的全面筛查。

研究证据表明，这种新型直接发挥作用的抗病毒疗法能有效靶向作用丙肝病毒，且副作用较小；医学博士Roger Chou说道，这在丙肝感染治疗上确实是一大显著的进步，从历史上来讲，丙肝感染的确非常难以治疗，而且患者治疗周期较长，常常难以忍受；这种新型疗法能有效对患者治疗且副作用较少，通常在8-12周内就能完成治疗，而此前丙肝的常规疗法则需要大约1年时间。

【3】FASEB J：发现丙肝病毒劫持人体免疫系统机制

doi：10.1096/fj.201800629RR

在一项新的研究中，来自爱尔兰都柏林圣三一学院的研究人员发现了高传染性、有时致命性的丙型肝炎病毒（HCV，也译为丙肝病毒）如何“劫持”我们的免疫系统，并且在许多感染者身上未被诊断出来，相关研究结果近期发表在FASEB Journal期刊上。HCV的主要传播途径是通过受感染的血液传播，但在过去的40年中，世界各地的许多患者都意外地通过受感染的血液制品感染上这种病毒。这种病毒在肝脏中复制得特别好，它引起的肝脏损伤使得它成为全球肝病的主要原因。

尽管HCV感染可能是致命性的，但是最初的感染很少伴有任何明显的临床症状，其原因至今仍未知。因此，感染后的前6-12个月通常无法被诊断出来。如果未经治疗，HCV会在整个肝脏中扩散，从而刺激低水平的炎症反应。几个月后，这些轻微的反应---伴随着随后的肝脏修复---导致肝纤维化瘢痕形成。肝脏的主要工作是过滤掉人体内的有毒物质，但在HCV感染期间，纤维化的非功能性的肝脏组织的堆积导致肝功能下降。

【4】eLife：科学家在丙肝病毒感染动物模型研究上获重大进展！

doi：10.7554/eLife.44436

近日，一项刊登在国际杂志eLife上的研究报告中，来自普林斯顿大学的科学家们通过研究表示，小鼠和人类机体中肝细胞蛋白的微小差异或会对丙肝病毒的复制产生明显效应，这或有望帮助开发丙肝病毒感染的小鼠模型。如今在全球有超过7000万人遭受丙肝病毒慢性感染，这往往使得感染者面临肝癌和肝硬化的风险，目前并无有效的疫苗来预防丙肝病毒感染，这在很大程度上是因为丙肝病毒在天然状况下仅会感染人类和黑猩猩；研究者Jenna Gaska表示，我们想要更好地理解除了人类外，丙肝病毒在动物机体中进行复制还需要什么，这项研究中我们开发出了一种改进型的动物模型，其能帮助研究病毒的感染机制并帮助开发抵御丙肝病毒感染的新型疫苗。

如果小鼠能被遗传修饰产生人类蛋白促进病毒进入肝脏细胞，那么其就能被丙肝病毒所感染，然而一旦进入肝脏细胞，丙肝病毒就无法进行复制，除非其基因组被改变或者小鼠机体的免疫系统功能被抑制；文章中，研究人员通过观察分析是否对丙肝病毒的耐受性取决于一种名为亲环素A（cyclophilin A）的蛋白质，在人类机体中，该蛋白对于丙肝病毒在宿主肝脏细胞中复制必不可少，研究者发现，在促进病毒复制上，相比人类版本而言，小鼠机体中的蛋白版本似乎并不那么有效。

【5】Science子刊：新发现为改进HIV和丙肝疫苗提供新思路

doi：10.1126/sciimmunol.aan8664

近日，加州的研究人员发现了CD4细胞毒性T细胞是如何发展的，这或将打开改进艾滋病病毒和丙肝病毒疫苗设计的大门，相关研究结果在线发表在Science Immunology杂志上。多年来，世界各地的科学家们一直试图研制出有效的HIV和丙型肝炎疫苗，但收效都不尽如人意。目前，控制这些慢性病毒的唯一方法就是使用药物。

在这项最新研究中，美国拉霍亚过敏和免疫学研究所（LJI）的研究人员使用单细胞转录组分析，来鉴定迄今为止还不为人知的致命T细胞亚群的前体，这些细胞主要存在患有慢性病毒感染的人体内。他们详细分析了9000多个个体细胞中的转录基因组，也揭示了前所未有的异质性水平。研究者表示，不断发展的基因组工具和单细胞分析技术正在彻底改变我们对人类免疫系统在健康和疾病中的理解。但这只是基因组旅程的开始，通过将这些工具应用于相关疾病和细胞类型，我们正在改变我们对人类免疫细胞生物学的理解。

图片来源：Imperial College London

【6】Science：重大突破！构建出急性和慢性HCV感染小鼠模型，为开发丙肝疫苗铺平道路

doi：10.1126/science.aal1962

俗话说，一分的预防胜于十分的治疗。就丙肝病毒（HCV）感染导致的丙型肝炎而言，它可能更是如此。全世界将近有7100万丙型肝炎患者，这种疾病如果不加以治疗的话，就可能导致肝硬化和肝癌。原因在于这种疾病没有表现出外在的迹象，而且80%以上的患者未被诊断出。因此，尽管一种有效的治愈方法确实存在，但是最需要的还是一种第一时间就阻止感染的疫苗。几十年来，美国洛克菲勒大学病毒学教授Charlie Rice一直在努力开发这种疫苗；事实上，他之前的一项研究导致开发出一种治愈HCV感染的方法，这种方法在2015年首次面世。但是他的研究和这个领域因缺乏能够被用来研究HCV与免疫系统之间的相互作用的动物模型而受到阻碍。

如今，Rice和他的同事们发现一种在啮齿类动物中模拟这种疾病的方法。在一项新的研究中，他们描述了他们如何发现一种与HCV存在密切亲缘关系的病毒，该病毒能够感染大鼠和小鼠，他们发现这种新的动物模型再现人丙型肝炎的很多特征，这一突破应当加快HCV疫苗研究，相关研究结果发表在Science期刊上。

【7】深入解读新型丙肝药物如何彻底治疗肝癌？

新闻阅读：How new hepatitis C drugs could tackle liver cancer， too

新型丙肝药物的广泛使用或许不仅会导致血源性疾病病例的减少，还会降低相关肝癌发生率的上升；但这些所谓的直接作用的抗病毒药物并没有在澳大利亚和海外国家广泛使用，因此我们（笔者）需要通过研究来观察是否这种药物使用的增加和肝癌新发病例的降低直接相关，当然这也是研究人员研究的一个重点。

在全球范围内，原发性肝癌（Primary liver cancer）是男性人群中第五大常见的癌症，同时其还是女性人群中第九大常见的癌症，2012年全球就有74.6万人死于肝癌。平均而言，患者一旦被诊断出肝癌其仅能生存一年，部分原因是患者被诊断为肝癌时癌症已经进展成了恶性阶段，且可用疗法并不能有效延长患者的生命。在澳大利亚每年大约有1500人被诊断为肝细胞癌（一种最常见原发性肝癌），而且每年死亡患者的数量都相似，在过去20年里，肝癌患者死亡的数量翻了一番。

【8】PNAS：为何难以开发有效的丙肝疫苗？科学家揭示重要原因

doi：10.1073/pnas.1609780113

几十年来科学家们一直在努力开发针对丙型肝炎病毒的疫苗。最近来自TSRI的科学家们发现了至今仍然没有成功开发出疫苗的一个原因。

科学家们使用一系列复杂技术对实验室内一种关键的病毒蛋白进行了微小分子结构的绘制，许多候选HCV疫苗的开发都借助这种病毒蛋白，希望能够诱导机体产生对抗病毒的抗体应答反应。研究人员发现，这个蛋白中作为疫苗主要靶标的一部分具有令人意想不到的灵活性，这样就为免疫系统呈现了多种形状，导致形成许多不同的抗体，大多数抗体都无法阻断病毒感染。研究人员表示，由于这种灵活性的存在，使用这种蛋白制备疫苗可能不是最好的方式。相关研究结果发表在国际学术期刊PNAS上。

【9】Gut：治疗丙肝新方法

doi：10.1136/gut.2005.076646

一项初步研究发现所有急性丙肝患者经过六周的短期直接抗病毒疗法治疗在随后的12周后检测不到丙肝病毒。研究者发起的研究证明sofosbuvir和ledipasvir两种药物在六周时间内就足以治疗急性丙肝病毒患者。丙肝病毒感染者通常发展成急性丙型肝炎， 感染者通过自身可以清除10%到50%的病毒。丙肝病毒感染的早期诊断比较罕见，该病通常可能被忽视直到病人已经出现了一些严重的肝损伤。 Sofosbuvir 和ledipasvir是一个可能治疗慢性丙肝患者的方案。在12周的治疗过程中持续病毒学应答(SVR)超过95%。

研究者表示，鉴于治疗期间sofosbuvir和ledipasvir药物的高成本和相关副作用的原因， 对于急性丙型肝炎患者来说我们着手评估是否缩短治疗时间可能是一个有效的选择。研究结果表明，sofosbuvir和ledipasvir的联合治疗很安全， 患有严重肝脏疾病，而且肝酶很高的急性丙肝基因1型病人都有良好的耐受性和有效性，而且更短期的治疗时间似乎并不妨碍药物功效。

【10】NEJM：抗病毒药物组合性疗法后或可有效治疗肝病晚期的丙肝患者

doi：10.1056/NEJMoa1512614

近日，一项来自以色列贝司医学中心等处研究人员进行了一项多中心的临床试验，结果表明，抗病毒药物的组合可以帮助消除90%以上肝病晚期患者机体中的丙肝病毒感染，这项名为ASTRAL-4的临床试验研究结果刊登于国际杂志NEJM上。文章中研究者Michael Curry指出，本文研究中超过一半的患者都在此前治疗丙肝的疗法中失败了，而本文试验中研究者将抗病毒药物索非布韦（Sofosbuvir）和Velpatasvir相结合，同时添加或不添加药物利巴韦林进行为期12周或24周的治疗，结果发现抗病毒药物的组合性疗法可以成功治疗83%至94%的丙肝患者。

目前丙肝病毒(HCV)在全球大约感染了1.3亿至1.5亿人，而且丙肝病毒感染是引发肝脏衰竭及肝硬化的主要原因，肝硬化的发生即是以疤痕组织来代替肝脏健康组织，最终抑制肝脏发挥正常的代谢功能，本文研究中研究者对来自美国47个地方的267名因感染病毒病毒引发肝脏衰竭的患者进行了随机的3期临床研究。（生物谷Bioon.com）

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