Cancer Res：吃东西可以改变肠道-乳腺信号调节乳腺癌发生

肥胖和不良饮食常常相伴而行，改变代谢信号，从而影响乳腺癌的风险和预后。作者最近证明了饮食模式调节了乳腺微生物区系的数量。一个重要且在很大程度上悬而未决的问题是，肠道和乳腺的微生物群是否介导了饮食对乳腺癌的影响。为了解决这一问题，作者在对照组或高脂饮食(HFD)的小鼠之间进行了粪便移植，并在化学致癌模型中记录了乳腺肿瘤的结果。HFD诱导的促肿瘤效应，可以通过移植HFD衍生的微生物群在喂食对照饲料的动物身上模拟。粪便移植改变了肠道和乳腺肿瘤微生物区系，表明肠道和乳腺微生物区系之间存在联系。HFD增加了血清中细菌脂多糖(LPS)的水平，对照饮食来源的粪便移植降低了HFD喂养动物的LPS生物利用度。正常乳腺上皮的体外模型显示，LPS破坏紧密连接(TJ)并损害上皮的通透性。在小鼠中，HFD或HFD动物的粪便移植减少了肠道和乳腺中TJ相关基因的表达。此外，用HFD衍生的微生物群感染乳腺癌细胞可促进增殖，暗示肿瘤相关细菌参与癌症信号传导。在一项对乳腺癌患者在初次肿瘤切除前服用鱼油补充剂的双盲安慰剂对照临床试验中，饮食干预调节了肿瘤和正常乳腺组织中的微生物区系。这项研究证明了肠道和乳房之间的联系，这种联系介导了饮食对癌症的影响。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34083249/

乳腺癌是女性中最常见的癌症，在美国，每年有超过28.1万例新诊断病例，超过4.2万名妇女死亡。几项研究表明，在绝经后妇女中，肥胖与罹患乳腺癌的风险高达50%之间有很强的联系。此外，一些研究报告称，肥胖女性的乳腺癌死亡率高出三倍。据估计，如果女性不超重，多达十分之三的乳腺癌是可以预防的，这表明体重在乳腺癌的病因中起着至关重要的作用。

一些研究强调了肠道微生物群在肥胖中的关键作用。易患肥胖症的小鼠有两个主要的类杆菌：类杆菌和小白鼠的比例发生变化，这转化为从难以消化的饮食产品中获取能量的能力增强，更高的脂多糖(LPS)生物利用度，以及促进慢性低度炎症。此外，老鼠在肥胖诱导饮食(OID)中消耗的脂肪类型会影响它们的肠道菌群。在人类肥胖中，细菌多样性减少与肥胖有关。肠道微生物群是影响疾病发展的关键变量。肠道微生物群失调与许多其他不良健康后果有关，包括癌症、糖尿病(1型和2型)、哮喘、过敏和炎症性肠道疾病。

越来越多的证据表明，肠道微生物群与各种癌症的发展和复发有关，包括结肠癌、肝癌、肺癌、胃癌和皮肤癌。虽然到目前为止，大多数研究都探索了肠道微生物群在肠道疾病中的作用，但与乳腺癌有关的肠道微生物群的初步研究正在出现。在临床前研究中，致病性的肝螺杆菌感染促进了雌性C57BL/6 APCmin/+小鼠乳腺癌的发生，依赖于完整免疫的促炎性肿瘤坏死因子TNF-α。在临床研究中，与对照组相比，绝经后乳腺癌患者的粪便微生物多样性降低，这支持了微生物群在乳腺癌中的作用。在口服唾液乳杆菌的临床试验中发现了肠道微生物组影响乳房健康的额外证据。乳酸菌治疗降低哺乳期乳腺炎的发病率和严重程度。此外，最近的临床研究已经注意到，乳腺癌患者的粪便微生物区系发生了变化，表现出生活质量的副作用；与没有疲劳感的乳腺癌患者相比，严重的乳腺癌相关疲劳与粪便类杆菌和瘤胃球菌的丰度增加相关。

也有证据表明存在乳腺和肿瘤特异性微生物群。人类乳房组织样本显示类杆菌与非细菌的比率较低，与肥胖者的肠道比率相似。作者在一个非人类灵长类动物模型中证明了饮食模式会影响正常的乳腺微生物群；与西方饮食喂养的猴子相比，食用地中海饮食导致乳酸菌丰度增加10倍。乳房囊液的吸出物中存在胆盐(来源于肠道)，这进一步证明了可能影响乳房健康的乳胶信号轴。在人类乳腺癌的临床研究中，有乳腺癌病史的妇女的乳头抽吸物中有大量泽泻属微生物。此外，从良性或恶性乳腺肿瘤妇女身上获得的乳腺组织显示，恶性乳腺疾病患者的乳腺组织中乳杆菌丰度降低。最近，在乳腺癌组织中观察到产肠毒素脆弱类杆菌增多，脆弱类杆菌毒素引起乳腺上皮增生。肠道和乳房产肠毒素脆弱芽孢杆菌(但不是非产毒脆弱芽孢杆菌)均能促进三阴性乳腺癌小鼠的乳腺肿瘤生长和转移潜能，这进一步证明了肠-乳腺信号轴的存在。这些数据表明乳腺微生物区系对乳腺癌的影响。作者最近证实，全身新辅助化疗与乳腺肿瘤假单胞菌丰度增加有关。在乳腺癌细胞中加入铜绿假单胞菌条件培养基可增强化疗反应。这些数据表明，肿瘤相关细菌分泌的生物活性物质可以直接影响乳腺癌的发生和治疗效果。总之，有证据表明，微生物组在调节乳腺癌风险和乳腺癌预后方面发挥着重要作用。然而，将微生物群与饮食对乳腺癌风险的影响联系起来的机制在很大程度上是未知的。

Ki67免疫反应在肿瘤增殖中的作用

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34083249/

在目前的研究中，作者发现，在粪便移植模型中，用高脂饮食(Hfd)衍生的微生物群补充对照饮食喂养的小鼠会增加患乳腺癌的风险。此外，粪便移植改变了肠道和乳腺肿瘤微生物区系的数量，表明乳腺和肿瘤微生物区系在促进肿瘤发生中起着关键作用。抗生素的使用减少了乳腺癌的发生。在注射到乳腺组织之前将4T1乳腺癌细胞与HFD来源的微生物群共培养，或用LPS治疗荷瘤小鼠，这在未处理或4T1与对照饮食来源的微生物群共同培养的小鼠中没有观察到。此外，在一项调查乳腺癌患者口服鱼油补充剂的双盲安慰剂对照临床试验中，肿瘤切除手术前食用鱼油约四周，显著改善了肿瘤周围乳腺和乳腺肿瘤的微生物区系，表明口服干预措施可以改变乳腺肿瘤的微生物区系。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

David R Soto-Pantoja et al. Diet alters entero-mammary signaling to regulate the breast microbiome and tumorigenesis. Cancer Res. 2021 Jun 3; canres.2983.2020. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-2983.