Nature子刊：瘤内注射明矾结合的细胞因子可引发强效的更安全的全身抗癌免疫反应

2022年1月17日讯/生物谷BIOON/---刺激身体的免疫系统来攻击肿瘤是一种有希望的治疗癌症的方法。科学家们正在研究两种互补的策略来实现这一目标：解除肿瘤对免疫系统的抑制；“踩下油门”，或者说递送能启动免疫细胞的分子。

然而，在启动免疫系统时，科学家们必须注意不要过度刺激它，不然这可能会导致严重和潜在的致命副作用。在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员如今开发出一种新的方法：将一种叫做IL-12的刺激性分子直接递送到肿瘤中，从而避免了在整个身体内给送免疫刺激性药物时可能出现的毒副反应。相关研究结果于2022年1月10日在线发表在Nature Biomedical Engineering期刊上，论文标题为“Intratumourally injected alum-tethered cytokines elicit potent and safer local and systemic anticancer immunity”。

在这项针对小鼠的研究中，这种新的治疗方法当与一种美国食品药品管理局（FDA）批准的、让免疫系统激活的药物---IL-12---一起递送时，消除了许多肿瘤。

论文共同通讯作者、麻省理工学院科赫综合癌症研究所副主任Darrell Irvine教授说，“除了IL-12这种特定的药物之外，我们真地希望它能产生一些影响，这是一种可能适用于任何免疫刺激药物的策略。”这些作者已经为他们的策略申请了专利，他们已将该技术授权给一家初创公司，该公司希望在2022年底开始相关的临床试验。

踩油门

随着肿瘤的发展，它们分泌的分子会使附近的T细胞和其他免疫细胞失效，从而使肿瘤不受控制地生长。称为免疫检查点阻断抑制剂的药物可以使肿瘤分泌的这些抑制性分子失效，如今被用来治疗某些类型的癌症，但是许多其他类型的癌症对这类药物有抵抗力。

将免疫检查点抑制剂与刺激免疫系统的药物结合起来有可能使癌症免疫疗法对更多患者有效。细胞因子是人体自然产生的免疫化学物质，是人们已经尝试的一类起着踩油门作用的药物。然而，在临床试验中，这些药物显示出太多的毒副作用，从类似流感的症状到器官衰竭。

论文共同通讯作者、麻省理工学院化学工程与电子工程教授K. Dane Wittrup博士说，“如果你让患者浸泡在细胞因子中，他们的整个身体都会产生反应，你会产生如此强烈的毒副作用，以至于你无法在肿瘤内达到你希望的水平，并获得你想要的效果。”

细胞因子和Fam20C的共表达使白细胞介素的细胞内位点特异性丝氨酸磷酸化，图片来自Nature Biomedical Engineering, 2022, doi:10.1038/s41551-021-00831-9。

为了尝试避免这些副作用，Wittrup和Irvine一直在研究如何以更有针对性的方式递送细胞因子。在2019年的一项研究中，他们已发现他们可以通过将细胞因子IL-12和IL-2附着在一种胶原蛋白结合蛋白上，直接向肿瘤提供这两种细胞因子。这种蛋白随后粘附在肿瘤中发现的胶原蛋白上，而肿瘤中通常有大量的胶原蛋白。

这一策略在一项针对小鼠的研究中效果良好，但是这些作者希望找到一种方法，使细胞因子与肿瘤的结合更加紧密。在他们的新研究中，他们用氢氧化铝取代了这种胶原蛋白结合蛋白。这种也称为明矾的化合物经常被用作疫苗佐剂，即一种有助于提高疫苗接种免疫反应的药物。

论文第一作者、麻省理工学院研究生Yash Agarwal说，“明矾的一个主要优点是，它的颗粒是微米级的，因此当你在人体或小鼠身上注射这种颗粒时，它会在你注射的地方停留数周，有时甚至数月。”

对抗肿瘤

为了测试这种治疗的有效性，这些作者给小鼠注射了与明矾颗粒结合的IL-12或IL-2，并每隔几天用一种称为抗PD1抗体的免疫检查点阻断抑制剂治疗它们。

在三种类型癌症的小鼠模型中，这些作者发现50%至90%的小鼠的肿瘤被消除了。在一种将乳腺癌细胞移植到小鼠体内然后转移到肺部的模型中，给乳腺癌部位注射IL-12一次也清除了转移的肿瘤，尽管IL-12没有注射到肺部。在没有免疫检查点阻断抑制剂的情况下给送的明矾-IL-12颗粒也显示出一些刺激免疫系统对抗肿瘤的能力。

进一步的实验表明，IL-12刺激了另一种叫做γ干扰素的细胞因子的产生，这两种分子协同激活T细胞以及树突细胞和巨噬细胞。这种治疗还刺激了可能能够对重新生长的肿瘤作出反应的记忆T细胞。

这些作者还发现，这些接受治疗的小鼠没有表现出任何全身给送IL-12时出现的副作用。这家获得该技术许可的初创公司计划首先对IL-12-明矾颗粒进行单独测试，如果这种治疗被证明是安全的，他们希望将Il-12与免疫检查点阻断抑制剂结合起来进行测试。他们说，这种将分子附着在明矾上的新方法也可用于递送其他类型的免疫刺激药物。

Irvine说，“这类涉及踩油门的药物基本上还没有成功。我们的希望是，这为测试这样的药物开辟了道路。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yash Agarwal et al. Intratumourally injected alum-tethered cytokines elicit potent and safer local and systemic anticancer immunity. Nature Biomedical Engineering, 2022, doi:10.1038/s41551-021-00831-9.