PNAS：长非编码RNA RMRP对肿瘤抑制基因p53的失活作用

P53失活与肿瘤的发生和耐药密切相关。在这里，作者确定了一种长的非编码RNA，即线粒体RNA加工内切核酸酶(RMRP)的RNA成分，它是p53的抑制剂。RMRP过度表达与结直肠癌预后不良相关。异位RMRP通过促进MDM2诱导的P53泛素化和降解来抑制P53的活性，而RMRP的耗竭则激活P53通路。在体外和体内，RMRP还以p53依赖的方式促进结直肠癌的生长和增殖。RMRP的这种抗p53作用是通过识别的伙伴蛋白SNRPA1执行的。RMRP可以与SNRPA1相互作用并将其隔离在细胞核内，从而通过伴侣介导的自噬来阻止其溶酶体蛋白水解。然后，核SNRPA1与p53相互作用，增强MDM2诱导的p53蛋白酶体降解。值得注意的是，SNRPA1的消融完全取消了RMRP对p53的调控和肿瘤细胞的生长，表明SNRPA1是RMRP抗p53功能所必需的。有趣和显著的是，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂通过转录因子C/EBPRNA诱导RMRP的表达，而RMRP通过阻止p53的激活而赋予肿瘤对PARP抑制的抵抗力。综上所述，该研究表明，RMRP通过SNRPA1失活p53在结直肠癌中发挥致癌作用。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34266953/

抑癌基因p53在维持基因组完整性、防止恶性转化、抑制癌细胞生长、增殖和运动等方面发挥着重要作用。其编码基因TP53的突变发生在超过50%的人类癌症中。这不仅取消了p53的野生型活性，而且赋予了一些突变体致癌功能，即“功能获得”。 P53可以在各种应激信号的作用下被激活，从而诱导一系列与肿瘤抑制相关的基因的表达。例如，CDKN1A，也被称为p21，通过抑制细胞周期依赖性激酶而诱导细胞生长停滞，而属于Bcl-2家族的PUMA和Bax在线粒体外膜通透性和随后的凋亡中起关键作用。

由于p53的极端细胞毒作用，在生理和病理(癌变)条件下，P53活性通常通过多种机制受到抑制。E3泛素连接酶mdm2由p53应答基因编码，通过促进p53泛素化和蛋白酶体降解而成为p53的主要拮抗剂。MDM2还通过直接关联和隐藏p53的反式激活结构域或通过单泛素化促进其胞质积累，将p53与转录相关DNA元件隔离开来。此外，MDM2通过干扰核糖体蛋白RPL26和p53 mRNA的相互作用来抑制p53信使RNA(MRNA)的翻译。遗传学研究表明，p53基因的缺失完全挽救了mdm2基因敲除小鼠的胚胎致死性，优雅地证实了mdm2基因在控制p53活性中的核心作用。癌细胞还利用不同的致癌分子来调节MDM2-p53轴。例如，在多种人类癌症中高度表达的NGFR和PHLDB3被发现通过直接与MDM2和p53相互作用来破坏p53的稳定性和转录活性。在作者最近试图揭示结直肠癌中mdm2-p53回路的调节因子的过程中，作者发现了一个长的非编码rna(Lncrna)，它在癌症的发生和发展中起着至关重要的作用。

RMRP通过阻止p53活化诱导大肠癌对PARP抑制剂的耐药性示意图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34266953/

LncRNAs是一组调控rna，参与调控癌症的几乎所有方面，包括基因组不稳定、细胞生长和死亡、血管生成、转移和化疗耐药。它们也被证明在p53网络中扮演着不同的角色。一些lncRNAs，如MALAT1和MEG3，在p53的上游起作用，而其他lncRNAs，包括lincRNA-p21、ROR、PANDA、NEAT1和Guardin，则作为其下游效应因子，其表达被p53转录激活。作者在这里的研究揭示了一种lncRNA，称为线粒体RNA加工核糖核酸内切酶(RMRP)的RNA组分，作为p53失活剂，发挥原癌形成的作用。之前的研究表明，它是线粒体DNA复制的RNA引物的裂解和核糖体RNA (rRNA)的前体。RMRP基因突变的特征是软骨毛发发育不全(CHH)，一种以干骺端发育不良、贫血和免疫失调为特征的隐性遗传发育障碍。最近，RMRP被证明通过竞争性地吞噬microRNAs而在癌症中发挥作用。作者对该lncRNA的进一步鉴定表明，RMRP在体内外通过抑制p53的活性来促进癌细胞的生长和肿瘤的形成。有趣的是，作者还发现聚(adp -核糖)聚合酶(PARP)抑制剂通过转录因子(TF) C/ EBPβ诱导RMRP的表达，而靶向RMRP可通过激活p53通路显著增强PARP抑制剂的细胞毒性作用。因此，作者的研究如下所述，揭示了RMRP通过与其结合伙伴SNRPA1结合的独特机制作为p53的抑制剂，这对恶性结直肠癌的耐药性具有潜在的重要意义。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yajie Chen et al. Inactivation of the tumor suppressor p53 by long noncoding RNA RMRP. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Jul 20;118(29):e2026813118.