Nat Genet：免疫系统的"双签名"——先天基因与后天经历如何联手"编程"你的防御力

从新冠大流行到季节性流感，我们每个人的免疫系统都在与病原体进行着永不停歇的攻防战。但为什么同样的病毒，有人轻症自愈，有人重症缠身？为什么有人接种疫苗后抗体爆棚，有人却反应平平？这些差异背后，除了年龄、基础疾病等因素，更深层的答案藏在"先天与后天"的永恒博弈中。全球每年因免疫系统失调导致的疾病负担数以亿计，从自身免疫病到过敏，从癌症到慢性感染，理解免疫系统的调控机制已成为现代医学的核心命题。然而，长期以来，科学家难以精确区分遗传禀赋与环境经历各自在免疫系统中留下的"签名"——直到现在。

日前，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“Genetics and environment distinctively shape the human immune cell epigenome”的研究报告中，来自Salk研究所等机构的科学家们通过研究首次以单细胞精度绘制了人类免疫系统的表观遗传图谱，清晰展现了基因与环境如何在基因组的不同"领地"上各自为政又协同作战。

文章中，研究人员分析了110名捐赠者的171份外周血样本，这些样本涵盖了从HIV、新冠到流感、耐药菌感染，再到有机磷农药和炭疽疫苗等多种暴露史。通过单核甲基化测序和染色质可及性分析，他们获得了前所未有的细胞类型分辨率，将免疫细胞细分为初始T细胞、记忆T细胞、B细胞、NK细胞和单核细胞等七种主要类型。

该研究的核心发现堪称精妙：遗传变异与环境暴露瞄准了基因组的不同区域。环境因素（无论是病毒感染还是化学毒物）倾向于在增强子和启动子等调控区域留下印记，这些区域就像基因的"开关"，决定何时何地开启特定基因。而遗传变异则主要驻扎在基因主体内部，影响着蛋白质编码的"硬件"本身。更妙的是，环境因素似乎更偏爱"教育"初始免疫细胞，而遗传因素的影响则在记忆细胞中更为显著，这暗示着先天基因为我们设定了防御系统的"出厂配置"，而后天经历则不断调试和更新这套系统的"软件版本"。

这项研究中，研究人员共鉴定出了超过75万个环境相关差异甲基化区域和27.5万个遗传相关差异甲基化区域。这些数字背后，是一幅复杂的免疫调控地图，例如，HIV感染者的免疫系统显示出深刻的重塑，特别是NK细胞和记忆T细胞的表观遗传景观发生了显著改变；而在重症新冠患者中，研究人员发现了一个独特的单核细胞亚群，其表观遗传特征与炎症程序高度相关，统计显著性达到了惊人的10的负237次方，这种细胞状态可能是重症炎症风暴的细胞学基础。

本研究的概述

研究者表示，在金黄色葡萄球菌和新冠感染中，非洲遗传背景的个体显示出比欧洲背景个体更显著的甲基化变化，即使调整了混杂因素后依然如此。这提示不同人群的免疫系统可能进化出了不同的环境响应模式，为精准医学中的种族差异提供了分子解释。更令人兴奋的是，与湿疹、胆结石等疾病相关的遗传变异，其表观遗传信号在特定免疫细胞中显著富集，这为理解"基因如何导致疾病"提供了细胞类型特异的机制线索。

这项研究将"先天与后天"这一哲学命题转化为可量化的分子坐标，过去，我们笼统地说"基因和环境都重要"，现在我们知道它们各自在基因组的哪个位置、在哪种细胞状态下、通过什么机制发挥作用。这种分辨率为个性化免疫干预开辟了新路径：针对环境暴露导致的调控异常，或许可以通过表观遗传药物进行精准修复；而针对遗传风险，则可以通过细胞类型特异的基因治疗进行干预。

当然，从图谱到临床仍有距离，研究样本量在某些暴露组中仍显不足，纵向追踪数据也有待完善，许多表观遗传变化的生物学功能尚需实验验证；但毋庸置疑，这张高分辨率免疫表观遗传图谱为我们理解免疫系统的可塑性提供了全新框架。它告诉我们，你的免疫状态不仅是父母给的，也是每一次感染、每一次疫苗接种、甚至每一次环境暴露共同书写的生命史。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Wang, W., Hariharan, M., Ding, W. et al. Genetics and environment distinctively shape the human immune cell epigenome. Nat Genet (2026). doi：10.1038/s41588-025-02479-6