Nature：揭示Ω-3脂肪酸跨越血脑屏障进行运输的结构基础

2021年6月21日 讯 /生物谷BIOON/ --二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid)是一种对神经系统发育和功能非常重要的Ω-3脂肪酸，其主要是通过饮食来源从而供给给大脑和眼睛，这种营养物质能以溶血卵磷脂的形式被运输通过血脑屏障和血液视网膜屏障，整个运输过程则是被主要促进超家族结构域2A（MFSD2A）以一种Na+依赖性的方式来完成的。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Structural basis of omega-3 fatty acid transport across the blood–brain barrier”的研究报告中，来自哥伦比亚大学等机构的科学家们通过研究发现，Ω-3脂肪酸有望作为打开机体血脑屏障的关键。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03650-9

研究者表示，一种将Ω-3脂肪酸运送到大脑中的分子壮观图像或能提供一种策略来将神经性疗法运送到大脑中。文章中，研究人员设法获得了为Ω-3脂肪酸进入大脑提供通道的转运蛋白的三位结构，在这一结构中，研究人员揭示了Ω-3脂肪酸与转运蛋白相互结合的机制，相关信息或能帮助设计出新型药物，来模拟Ω-3脂肪酸从而拦截这一系统并进入大脑。

治疗神经性疾病所面临的主要挑战就是如何让药物穿过血脑屏障，血脑屏障是一层由密密麻麻的细胞排列分布在大脑血管中的结构，其能帮助阻断毒素、病原体和某些营养物质进入大脑中，很不幸的是，血脑屏障还能阻断很多原本寄希望于能治疗神经系统疾病的药物进入大脑。诸如Ω-3脂肪酸等必要的营养物质需要专门的转运蛋白，这些转运蛋白能特异性地识别Ω-3脂肪酸并促进其穿过血脑屏障。让Ω-3脂肪酸进入的转运蛋白名为MFSD2A，同时其也是研究人员研究的重点，理解MFSD2A的特性以及其如何让Ω-3脂肪酸穿过血脑屏障或能为研究人员提供关键信息，来帮助设计出治疗疾病的新型药物。

为了可视化MFSD2A，研究人员利用了一种名为单粒子低温电子显微镜的技术进行研究，研究者Filippo Mancia博士说道，该技术的每秒指出在于，我们能够详细观察到转运蛋白的形状，其机体细节可达十一分之一米。相关研究结果对于理解转运蛋白在分子水平上如何发挥作用至关重要。在进行了低温电镜分析后，蛋白分子就会被重悬到显微镜下的一层薄冰结构中，而强大的相机就能从无数个角度拍摄数百万张照片，随后这些照片就会被拼凑出来构建一张完整的3D地图。

GgMFSD2A的生化表征、功能验证、纳米盘重构和Fab复合物的形成过程。

图片来源：Cater, R.J., et al.Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-03650-9

在该地图中，研究人员就能构建一种蛋白质的3D模型，并将每个原子都放在其该在的位置上，于是这或许就让研究人员想起了解开拼图的过程；近年来，该项技术在可视化生物学分子研究方面已经变得非常强大了。研究者Cater表示，我们的研究结果显示，MFSD2A有一种碗状结构，而Ω-3能结合到碗中的特定位点上；一般而言碗是倒置的，其会面向细胞内部，但这仅仅是该蛋白的一个3D快照图像，为了确切理解其发挥作用的分子机制，研究人员就需要多个不同角度的快照，或者更好的运输时的电影图像。

为了理解这些运动可能是什么样子，研究人员利用蛋白质的3D模型作为研究起点来进行计算模拟，并揭示转运蛋白是如何移动并适应其形状，从而将Ω-3脂肪酸释放到大脑中的。文章中，研究人员通过联合研究证实了从结构和计算模拟中得出的相关假设，揭示了MFSD2A是如何发挥作用来确定重要的特定蛋白部分结构的。目前研究人员正在调查分析转运蛋白是如何识别来自血液中的Ω-3脂肪酸，本文研究结果揭示了MFSD2A运输Ω-3脂肪酸进入大脑的方式，综上，本文研究结果揭示了这种非典型主要设施超家族转运蛋白介导血溶性脂质进入大脑的分子机制，同时还有望帮助研究人员开发新型的可供运输的神经治疗性药物制剂。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Cater, R.J., Chua, G.L., Erramilli, S.K. et al. Structural basis of omega-3 fatty acid transport across the blood–brain barrier. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-03650-9