Cell Rep：科学家揭示单基因糖尿病发生的新型疾病分子机制

2022年3月14日 讯 /生物谷BIOON/ --青年成年发病型糖尿病（MODY，Maturity-onset diabetes of the young）是一种由单基因突变所引起的疾病，这种通常受MODY影响的基因对β细胞的发育和功能都非常重要，而β细胞对于维持机体中胰岛素和胰高血糖素的水平至关重要。MODY好发于25岁以下的年轻人群中，主要表现为非常多样化的疾病特征，一些患者需要使用饮食和药物进行治疗，而另一些患者则需要使用注射胰岛素来控制疾病的进展。

科学家揭示单基因糖尿病发生的新型疾病分子机制。

图片来源：King's College London

近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“An HNF1α truncation associated with maturity-onset diabetes of the young impairs pancreatic progenitor differentiation by antagonizing HNF1β function”的研究报告中，来自伦敦大学国王学院等机构的科学家们通过研究揭示了HNF1A（肝细胞核因子1A，hepatocyte nuclear factor 1A）基因中常见的MODY3突变如何引起人群糖尿病的，研究人员对携带相同基因突变的患者表现出多种MODY特征感到非常好奇，甚至在同一个家庭中亦是如此。

在培养皿中，研究人员将来自MODY3患者机体中的人类诱导多能干细胞（iPSCs）向体外β细胞谱系进行分化，同时他们从健康和MODY3的ipsCs衍生出胰腺类器官（简单和微观的“迷你器官”），旨在理解突变对β细胞发育和功能的影响效应，结果发现，MODY3突变会导致短链HNF1A蛋白的形成，从而就会损伤其与自身及HNF1B的结合，并能降低对β细胞发育非常重要的基因的表达，反过来这或许会导致MODY3系的发育缺陷，以及体外功能性胰腺祖细胞和β细胞形成的减少。

研究者Sancho说道，尽管小鼠模型和参与单基因糖尿病发生的基因敲除模型有助于帮助理解这种疾病发生的一般方面，但本文研究或许强调了利用患者特异性突变与人类ipsC衍生的胰腺模型来解析这种疾病更微妙和未知方面的重要性。本文研究中所使用的MODY3患者系中所观察到的表型多样性意味着，根据遗传背景和其它临床因素，该突变或许会产生较为温和或较严重的影响，从而就能帮助更好地理解机体对MODY3疾病反应的多样性。

图片来源：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00149-8?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124722001498%3Fshowall%3Dtrue

此外，研究人员还建立了一种体外胰腺祖细胞类器官模型，其或能帮助揭示在早期和晚期胰腺发育过程中MODY3突变所产生的影响效应；因此，研究者认为，这种新型的类器官模型或能被科学家们用来理解其它亚型的单基因和多基因糖尿病。

综上，本文研究结果强调了胰腺祖细胞衍生的类器官在体外进行疾病模拟的能力，同时研究人员还揭示了一种与HNF1α截断相关的HNF1β介导的机制，其或会影响祖细胞的分化，并可能会解释在MODY3患者机体中所观察到的临床异质性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Ana-Maria Cujba，Mario E. Alvarez-Fallas，Sergio Pedraza-Arevalo, et al. An HNF1α truncation associated with maturity-onset diabetes of the young impairs pancreatic progenitor differentiation by antagonizing HNF1β function, Cell Reports (2022). DOI:10.1016/j.celrep.2022.110425