Redox Biology：蒿甲醚通过刺激ERK12-P90rsk-CREB信号通路对脑缺血损伤的神经保护作用

缺血性中风是成人死亡和残疾的主要原因之一。尽管这种疾病造成了经济负担，但可用的治疗选择仍然非常有限。除了抗血栓药物和低温治疗外，目前的治疗方法未能减少神经元损伤、神经功能缺损和死亡率，这表明开发新的、更有效的治疗缺血性卒中的方法是当务之急。本研究发现，蒿甲醚作为抗疟药已在临床上应用，能改善大脑中动脉闭塞(MCAO)动物模型的神经功能缺损，缩小梗死体积和脑含水量。蒿甲醚可显著抑制细胞凋亡，刺激细胞增殖，促进细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)、P90rsk和cAMP反应元件结合蛋白(CREB)的磷酸化。本研究为蒿甲醚的神经保护作用提供了证据，揭示了蒿甲醚作为预防和治疗中风新候选药物的潜力。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102069

缺血性中风是全世界成人发病率和死亡率的主要原因之一。仅在中国，40-74岁居民的发病率平均每年增长8.3%。到2030年，与缺血性中风相关的费用预计将达到2406.7亿美元，但可用的治疗选择仍然非常有限。缺血性卒中的特点是血栓栓塞性脑血流减少，约占所有类型卒中的80%。目前，重组组织型纤溶酶原激活剂(RtPA)是FDA批准的唯一治疗急性缺血性卒中的药物。然而，它的使用受到治疗窗口狭窄的限制，只有3-8.5%的患者从中受益。除抗血栓药物(即组织型纤溶酶原激活剂，tPA)和低温治疗外，所有治疗方法均未能减少神经元损伤、神经功能缺损和死亡率，提示迫切需要开发新的治疗缺血性卒中的方法。

中医药在缺血性中风患者的治疗和康复方面有着悠久的历史和丰富的临床经验。青蒿素及其衍生物是最有效的抗疟疾药物之一，被用作一线治疗药物，安全性极高。此前的研究表明，青蒿素通过保护PC12细胞和皮质神经元免受过氧化氢和硝普钠(SNP)诱导的氧化应激而发挥神经保护作用。青蒿甲醚是一种青蒿素衍生物，具有比青蒿素更强的抗疟疾活性。这种化合物很容易通过血脑屏障，在临床上使用频率更高。除具有较强的抗疟疾活性外，还具有抗癌、抗过敏或抗炎、抗病毒、抗蠕虫、抗原生动物寄生等潜力。此外，几项研究也报道了它在抑制氧化应激中的潜在用途。遗憾的是，蒿甲醚对缺血性卒中的保护作用及其分子机制尚未得到研究。

ERK1/2信号通路是细胞增殖、细胞存活和细胞凋亡的关键信号成分，在细胞增殖、细胞存活和细胞凋亡的激活和调控中起着重要作用。急性缺血性卒中损伤伴随着参与神经元存活的细胞内信号级联的改变，如ERK1/2通路。据报道，青蒿素通过ERK通路保护RPE细胞和神经细胞免受氧化应激诱导的凋亡，这使得青蒿素及其衍生物成为缺血性卒中的潜在候选药物。在急性缺血性中风期间，由于缺氧和能量供应的丧失，会发生一系列的病理事件，导致不可逆的神经元和脑组织损伤。活性氧(ROS)的积累被认为与缺血性中风后的脑损伤有关。急性缺血性卒中后ROS生成迅速增加，扰乱了内源性抗氧化防御机制，导致组织损伤。ROS可以破坏细胞大分子，导致自噬、凋亡和坏死。此外，血流的快速恢复增加了组织的氧合水平，进一步增加了活性氧的产生，从而导致再灌注损伤。因此，开发新的治疗方法以减少氧化损伤是非常重要的。青蒿素和蒿甲醚在体外和体内都被报道能保护氧化应激诱导的神经退行性疾病细胞凋亡，进一步支持了蒿甲醚在缺血性卒中治疗中的潜在用途。

蒿甲醚的示意图提供了对脑缺血损伤的神经保护作用

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102069

在这项研究中，作者评估了蒿甲醚在经典的大脑中动脉闭塞(MCAO)动物模型和OGD/RP细胞模型中的保护作用，发现蒿甲醚通过刺激ERK1/2-P90rsk-CREB信号通路来减轻细胞损伤。这些结果为蒿甲醚在抗脑缺血损伤中可能发挥的重要作用提供了证据，支持了蒿甲醚在缺血性卒中治疗中的潜在应用。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Rong Xiang et al. Recent advances in developing small-molecule inhibitors against SARS-CoV-2. Acta Pharm Sin B. 2021 Jul 2. doi: 10.1016/j.apsb.2021.06.016.