Acta Pharm Sin B：肠道微生物区系介导帕金森病治疗新药FLZ的吸收

肠道微生物区系在许多药物的药代动力学和药效学调节中起着重要作用。FLZ是一种新的鳞甲酰胺衍生物，已被证明对实验性帕金森病(PD)模型具有神经保护作用。目前FLZ正处于I期临床试验阶段，其吸收机制尚不完全清楚。由于FLZ的主要代谢物在小鼠的粪便中含量丰富，而在尿液和胆汁中很少，因此作者将重点放在肠道微生物区系上，以研究FLZ是如何被代谢和吸收的。本研究阐明了肠道微生物区系在FLZ吸收中的重要作用，为FLZ的临床药代动力学研究和临床应用提供了理论依据。

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人类胃肠道中含有复杂而动态的肠道微生物区系，至少由10¹⁴个细菌和古生菌组成，总数是人体的10倍。它被认为是人体不可或缺的“新陈代谢器官”，为身体提供各种酶和生化代谢途径。肠道微生物区系通过调节新陈代谢、免疫和神经，在维持人类健康方面起着至关重要的作用；因此，肠道微生物区系的紊乱会导致各种疾病的发生和发展，如炎症性肠病、心血管疾病、肝病和神经退行性疾病。

越来越多的证据表明，肠道微生物区系也通过影响其结构和活性参与药物代谢。通过研究76种人体肠道微生物区系对271种药物的代谢，研究人员发现，许多药物都是由微生物进行化学修饰的。口服药物的生物利用度取决于肠道和肝酶在到达体循环之前的第一次通过代谢的程度。事实上，在肠道微生物区系中发现了各种各样的酶，它们可以与药物相互作用，产生与其他宿主器官不同的代谢物，促进药物的吸收，影响治疗结果。例如，肠道微生物区系的偶氮还原酶催化药物的偶氮还原，包括普罗托西、新普罗托西和柳氮磺胺吡啶，激活含有前药物的偶氮键。因此，研究肠道微生物区系在药物药代动力学和治疗特性中的作用具有重要意义。

氟尿嘧啶(N-2-[(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-(2，5dimethoxy-phenyl)-3-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-acrylamide，)是一种新合成的鳞甲酰胺衍生物，目前正在进行帕金森病(PD)的Ⅰ期临床试验。作者先前的研究表明，FLZ可以跨越血脑屏障，对多种实验性帕金森病模型具有较强的神经保护作用。然而，目前FLZ代谢和吸收的潜在机制仍不完全清楚。以前的研究表明，FLZ的主要去甲基化代谢产物M1(N-2-[(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-(2，5-dimethoxyphenyl)-3-(3，4-dihydroxy-phenyl)-acrylamide，)在小鼠的粪便中含量丰富，但在尿液和胆汁中含量很少(未发表的数据)，这使得我们推测肠道微生物区系是否参与了FLZ的代谢。因此，在本研究中，作者设计了一组实验来研究肠道微生物区系在体外和体内是否以及如何影响flz的新陈代谢、吸收和神经保护效果。结果表明，绝大多数FLZ在肠道微生物区系中被去甲基化为M1，然后M1很快被吸收到血液中，在血液中M1被重新甲基化为FLZ。肠道微生物区系中的羊毛甾醇14α-甲基化酶(CYP51)和血液中的儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)主要参与这一转化。肠道微生物区系通过FLZeM1eFLZ循环介导FLZ的吸收，从而进一步调节FLZ对帕金森病的治疗作用。这一过程提供了一个范例，展示了肠道微生物区系参与FLZ代谢和吸收的方式，表明肠道微生物区系在改变FLZ的生物利用度和治疗效果方面的重要性。

肠道微生物区系介导氟尿嘧啶的吸收

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该研究结果阐明了肠道微生物区系在FLZ代谢和吸收中的重要作用，为FLZ治疗帕金森病的临床药代动力学研究提供了理论依据。此外，本研究对口服氟尿嘧啶联合抗生素治疗的患者提出了一个重要的问题，有助于临床合理应用氟尿嘧啶。这项研究还表明，肠道微生物区系对药物代谢的研究将改善药物开发，并为利用宿主-微生物组合开发更有效或更安全的治疗方法提供新的机会。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Junmei Shang et al. Gut microbiota mediates the absorption of FLZ, a new drug for Parkinson’s disease treatment. Acta Pharm Sin B. 2021 May;11(5):1213-1226. doi: 10.1016/j.apsb.2021.01.009.