Nat Commun：在细胞周期的不同阶段阻止有害的R环形成

2021年10月8日讯/生物谷BIOON/---R环是（R-loop）由DNA-RNA杂交体和被置换的单链DNA（ssDNA）形成的，是基因组不稳定性的自然来源。识别R环是如何产生的对于了解DNA转录如何损害基因组的完整性至关重要。

在一项新的研究中，来自西班牙安达卢西亚分子生物学与再生医学中心和塞维利亚大学的研究人员在研究癌细胞中表现出来的遗传不稳定性方面又迈出了一步。这得益于他们确定了THO蛋白复合物和Sen1/Senataxin蛋白在细胞分裂周期的不同阶段的细胞功能。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Harmful R-loops are prevented via different cell cycle-specific mechanisms”。

癌细胞的一个共同特征是它们的遗传不稳定性。与正常细胞相比，它们的突变率或染色体畸变率要高得多。由细胞病理或外部条件引起的复制应激（replication stress）通常会产生遗传不稳定性，这与DNA复制和转录之间的冲突以及DNA中异常结构（比如DNA-RNA杂交体）的形成有关。DNA复制和转录之间的冲突和DNA-RNA杂交体是有联系的，但这种联系的性质尚不清楚。

在这项新的研究中，这些作者以酿酒酵母为研究对象，通过对条件性酵母突变体进行全基因组分析，发现R环的形成取决于细胞周期的不同阶段，每个阶段都有特定的因子来阻止它们形成。这些因子包括参与RNA转录和加工的THO蛋白复合物和在几种神经疾病中发生变化的Senataxin蛋白的同源物：DNA-RNA螺旋酶蛋白Sen1，前者可以在DNA复制前（即细胞周期的G1和S期）阻止R环形成，后者仅在DNA复制-转录冲突中阻止R环形成。这两种蛋白在所有真核生物中都是保守的。这项研究不仅证实了DNA-RNA杂交体可以独立于DNA复制而形成，而且还为解释显然具有防止DNA-RNA杂交体积累的相同功能的多种细胞因子的存在提供了新的可能性。

在细胞周期的G1和S期，共转录形成的R环被THO蛋白复合物阻止，而在细胞周期的S期由DNA复制-转录冲突引起的R环被Sen1 DNA-RNA螺旋酶阻止。图片来自Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-24737-x。

有趣的是，DNA损伤在sen1突变体的复制叉下游不对称地积累，但在hpr1 THO突变体中对称地积累。这些结果表明R环是共转录形成的，独立于DNA复制；THO是一种普遍存在的、独立于细胞周期的阻止R环形成的保护措施，而Sen1与以前认为的不同，是一种S期特异性的R环解旋酶。这些结论对R环的形成机制和其他影响R环稳态的因子的作用有重要意义。

鉴于DNA-RNA杂交体在遗传不稳定性起源中的作用，更好地了解这些结构的形成和解决机制以及调节它们的不同因子可能有助于更好地确定癌症的风险因素，并确定可能的治疗靶标。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Marta San Martin-Alonso et al. Harmful R-loops are prevented via different cell cycle-specific mechanisms. Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-24737-x.