E3 连接酶 TRIM26 和 WWP2 竞争性结合控制胶质母细胞瘤中的 SOX2

多能转录因子SOX2对于胶质母细胞瘤干细胞(GSC)的维持至关重要，而GSC被认为是肿瘤生长、治疗耐药和复发的基础。为了了解SOX2在GSCs中的调控机制，作者利用蛋白质组学方法鉴定了E3泛素连接酶TRIM26作为SOX2直接相互作用的蛋白。出乎意料的是，作者发现在患者来源的GSCs中，TRIM26缺失降低了SOX2蛋白水平，增加了SOX2多聚泛素化，这表明TRIM26促进了SOX2蛋白的稳定性。

因此，在多个GSC系中，TRIM26的敲除破坏了SOX2基因网络，抑制了自我更新能力和体内致瘤性。从机制上讲，作者发现 TRIM26 通过其 C 端 PRYSPRY 结构域，但独立于其 RING 结构域，通过直接抑制 SOX2 与 WWP2 的相互作用来稳定 SOX2 蛋白，作者将其鉴定为 GSC 中真正的 SOX2 E3 连接酶。该研究发现，E3连接酶竞争是SOX2调控的关键机制，对GSC的识别和维持具有功能后果。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26653-6

尽管手术和放化疗的进展，脑癌胶质母细胞瘤(GBM)的预后仍然具有挑战性。除了血脑屏障外，胶质母细胞瘤的治疗耐药性已被归因于这些肿瘤的内在异质性。除了遗传异质性外，GBM肿瘤还表现出明显的表观遗传和细胞异质性。一种特别的胶质母细胞瘤细胞类型是脑肿瘤起始细胞，也称为胶质母细胞瘤干细胞(GSC)，它一直是研究的重点。GSCs被认为是抗治疗的，因此会导致治疗后的肿瘤复发。

核心多潜能相关转录因子SRY(性别决定区Y)-box 2 (SOX2)相对于正常大脑在胶质母细胞瘤中高度表达，并且对GSC的关键表型(包括自我更新和肿瘤启动)不可或缺。作者之前已经证明，SOX2的蛋白酶体调控对GSCs的维持和功能至关重要，但这些细胞中这一生化过程的主要调控因子，特别是以SOX2为降解目标的E3连接酶的身份，仍有待阐明。

在此，作者报告精确调节 SOX2 蛋白周转是原代患者来源的 GSC 的一个共同特征，强调这种现象是潜在的共同治疗靶点。作者发现E3泛素连接酶TRIM26是一种与SOX2相互作用的蛋白，并表明TRIM26通过一种非典型连接酶独立的机制保护SOX2免受多聚泛素化和蛋白酶体降解。因此，作者发现TRIM26以sox2依赖的方式调节GSC的自我更新，这是GSC致瘤性所必需的。

然后，作者确定WWP2是真正的E3泛素连接酶，以SOX2为靶点，在体外GSCs和体内胶质母细胞瘤细胞中降解蛋白酶体。最后，作者阐明了TRIM26保护SOX2的机制，TRIM26与WWP2竞争与SOX2结合，从而抑制WWP2介导的SOX2多聚泛素化和随后的蛋白酶体降解。这些结果强调了SOX2在翻译后水平上的调控对于GSC的特性和生物表型的维持是必不可少的。

GSCs中TRIM26/WWP2与SOX2竞争结合模型示意图。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26653-6

在这项研究中，作者确定 TRIM26 E3 泛素连接酶是 GSC 中 SOX2 蛋白酶体降解的关键调节因子，并证明 TRIM26 以一种独立于其催化活性的方式抑制 WWP2，一种 SOX2 导向的 E3 泛素连接酶在 GSC 中，因此 保护 SOX2 免受多泛素化和蛋白酶体降解。一致地，作者发现调节TRIM26和WWP2的表达水平影响GSC的自我更新能力和原位小鼠模型的体内致瘤性。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Tatenda Mahlokozera et al. Competitive binding of E3 ligases TRIM26 and WWP2 controls SOX2 in glioblastoma. Nat Commun 2021 Nov 3;12(1):6321. doi: 10.1038/s41467-021-26653-6.