Journal of Neuroinflammation：慢性结肠炎加重中年脑内NLRP3依赖的神经炎症和认知功能障碍

神经炎是与年龄相关的大脑退化和伴随的功能障碍的主要驱动因素。阿尔茨海默病是与年龄相关的痴呆的最常见形式，在阿尔茨海默病患者中，增强神经炎症的因素可能会加剧疾病的进展，部分原因是损害了负责清除致病β-淀粉样蛋白的淋巴系统。炎症性肠病(IBD)引起老年人神经炎症，加重认知功能障碍。Nacht-LRR和Pyrin(PYD)结构域包含蛋白3(NLRP3)已被认为与神经炎症有关。因此，作者研究了NLRP3炎症体是否与IBD老龄小鼠模型的淋巴功能障碍和认知功能障碍有关。结肠炎可以加重与年龄相关的神经病理，而抑制NLRP3炎症小体活性可能会保护你免受结肠炎的这些有害影响。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12974-021-02199-8

神经炎与年龄相关认知功能下降的发病机制密切相关，包括与阿尔茨海默病(AD)相关的疾病，阿尔茨海默病(AD)是老年人最常见的痴呆症形式。阿尔茨海默病患者显示错误折叠的淀粉样β蛋白(Aβ)在斑块内逐渐积聚，斑块负荷与神经变性的严重程度和最终的功能障碍直接相关。然而，一些斑块可能在认知衰退开始前10-20年就被观察到了，因此有一个实质性的治疗窗口来减缓疾病的进展。事实上，已经研究了许多策略来减少A-β的积聚，防止或减缓AD的进展，但目前还没有广泛有效的治疗方法。越来越多的证据表明，错折叠Aβ的积累是生产和清除失衡的结果，Aβ清除受损是最常见的AD类型的原因。因此，加强Aβ清除的治疗可能是治疗AD最有效的策略之一。

“淋巴”途径允许动脉旁脑脊液(CSF)与脑实质中的间质液(ISF)交换，从而促进中枢神经系统(CNS)中各种有毒废物的清除，包括淀粉样β蛋白。这一途径被老年大脑中的神经炎症明显破坏，这可能导致淀粉样β蛋白积聚和伴随的神经损伤。淋巴清除依赖于靠近大脑毛细血管的星形细胞末端高密度表达的水通道蛋白4(AQP4)通道，但是对炎症信号的反应性星形胶质细胞增生降低了AQP4极化。此外，在老年大脑中，强表达经典补体级联基因的a1表型反应性星形胶质细胞显著上调，导致许多与年龄相关的神经退行性疾病的神经元死亡。因此，与年龄相关的神经炎可能会损害淋巴功能。

也有越来越多的证据表明，肠道-脑轴在神经炎症和认知中起着调节作用。例如，与年龄匹配的非炎症性肠病患者相比，炎症性肠病患者的认知障碍发生率更高。此外，通过无菌饲养和抗生素治疗预防肠道炎症可以减少AD模型小鼠的脑Aβ病理和神经炎症。然而，肠脑轴对老年人星形胶质细胞功能和淋巴清除率的影响尚不清楚。

皮质表面下100min处具有代表性的二维图像

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12974-021-02199-8

NACHT、LRR和PYD结构域包含蛋白3(NLRP3)与肠道免疫稳态和神经炎症有关，激活可加重AD患者的Aβ沉积和认知功能障碍。右旋糖酐硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎是应用最广泛的IBD实验动物模型，因为这种情况与人类IBD相似。摄入DSS可直接破坏结肠上皮细胞的外单层，使肠道内容物进入下一层组织，从而引起肠道炎症。在本研究中，作者研究了NLRP3炎症体在DSS诱导的老年小鼠结肠炎加重神经功能障碍中的可能作用。结果发现，野生型小鼠口服丹参4周后，脑膜淋巴管(MLV)上NLRP3炎症体活性和肠源性T细胞数量增加，小胶质细胞和星形胶质细胞激活，Aβ淋巴清除率下降，认知功能减退。相反，在NLRP3基因敲除(KO)小鼠中没有发现这些反应。总体而言，这些结果确定NLRP3炎症体是治疗AD和其他由结肠炎加重的神经炎性疾病的潜在靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Xiao-fei He et al. Chronic colitis exacerbates NLRP3-dependent neuroinflammation and cognitive impairment in middle-aged brain. Journal of Neuroinflammation (2021) 18:153