Cell：揭示机体生发中心功能维持数月背后的分子机制

如果说B细胞是免疫系统的弹药工厂的话，其所制造的抗体能中和有害病原体，被称之为生发中心（germinal centers）的微型生物结构就是其武器开发的设施，当应对感染和疫苗反应产生后，这些微小的训练场就能允许B细胞完善其针对特定病毒和细菌进行抗体的部署。因此，阐明生发中心是如何工作的对于理解机体的免疫力并开发更为有效的疫苗至关重要。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Clonal replacement sustains long-lived germinal centers primed by respiratory viruses”的研究报告中，来自洛克菲勒大学等机构的科学家们通过研究揭示了为何生发中心能持续维持功能数月而不是数周，这或许就能帮助指导未来的疫苗设计。

生发中心是机体在接种疫苗或感染后在淋巴组织中所形成的，一旦进入生发中心，B细胞就会发生快速突变，并通过一种自然选择的过程，而且携带只有最有效能结合靶向抗原的抗体的B细胞才能够存活，这些优秀的B细胞就会就会转化成为浆细胞，即能将大量抗体分泌到血清中的抗体工厂，或者转化成为记忆B细胞，从而在机体中巡逻，并寻找能让其进化来抵御病原体再次攻击的迹象。研究者表示，生发中心的目标就是产生高度亲和力的浆细胞和记忆B细胞，然后将其输出。

在小鼠机体中，大多数的生发中心都是在几周后关闭，其能完成产生高度亲和力B细胞的目标，但那些为了应对特定呼吸道感染（包括流感）而形成的生发中心则能够维持6个月以上，大约是小鼠正常寿命的四分之一左右；于是研究人员就想理解为何这些生发中心的寿命如此直肠，以及其内部到底发生着什么样的变化。这项研究中，研究人员首先利用流感病毒和SARS-CoV-2来感染小鼠，随后等待其机体形成生发中心，并在24周的过程中对来自生发中心收获的B细胞中的抗体基因进行测序，让研究人员惊讶的是，抗体的优化并不是以稳定的速度持续退化，而是在12周左右达到顶峰，随后明显退化，即使生发中心依然保持活跃状态；随后研究者发现，这种令人费劲的水平下降或许是由于不断将未进化的原始B细胞引入到生发中心所致。

揭示机体生发中心功能维持数月背后的分子机制。

图片来源：Cell (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.11.031

随着几周变成几个月，一个更加完整的画面就开始形成了，最初能为长寿生发中心播种的“创始者B细胞”能逐渐被原始的B细胞所取代，因此仅有极少部分的晚期生发中心是由启动它们的B细胞的后代所组成的。这些新成员的行为或许与生发中心的原始B细胞不同，进一步研究后，研究者发现，尽管原始B细胞会在生发中心中经历进化过程，但其并没有产生能结合流感病毒或SARS-CoV-2抗原的特殊抗体。de Carvalho博士说道，我们过去认为感染所诱导的生发中心是针对来自特定病原体的抗原的单一反应，很显然并不是这样，至少在这些长寿的生发中心的情况下或许并非如此。

但残留在现场的少量原始B细胞或许足以产生有效的免疫力来抵御最初的病原体，当研究人员在小鼠第一次被感染后的三个月将其重新暴露于流感抗原时（能有效模拟重复感染或加强注射），结果表明，许多开始产生抗体的记忆B细胞都是来自在生发中心中停留了数月的少数创始者细胞，而并不是其原始的替代细胞。尽管其仅占到了后来细胞综述的一小部分，但长期停留在生发中心的创始者细胞仍然会继续完成其工作；但是，这些创始者B细胞是如何发挥作用的，以及是否原始的细胞能阻碍这种模式并降低其效力，这些都有待于进一步研究确定，未来研究人员或许也将会解决这些问题。

与此同时，这些研究发现或许能帮助研究人员理解这些生发中心是如何运作的，理解创始者B细胞和原始B细胞之间的动态差异或许能帮助研究人员利用这些长寿的生发中心来产生更有效的抗体，从而帮助抵御诸如流感病毒和SARS-CoV-2等危险的呼吸道病毒；研究者表示，B细胞的连续波对正在形成的生发中心结构的入侵或许能作为一种预测生发中心解决的重要因素，其或许远远超过了特定的流感研究模型，并能帮助研究人员理解如何通过“哄骗”生发中心来产生机体所需要的抗体。

综上，本文研究结果揭示了由呼吸道病毒感染所产生的长期生发中心生物学中未被重视的方面，并识别出了克隆替代或许能作为这些结构中高度突变抗体发生的一种潜在的制约性因素。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Renan V.H. de Carvalho，Jonatan Ersching，Alexandru Barbulescu, et al. Clonal replacement sustains long-lived germinal centers primed by respiratory viruses, Cell (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.11.031