解开淀粉样蛋白与Tau之间的联系，为新药开发提供依据
来源：生物谷原创 2023-07-14 16:01
美国的阿尔茨海默氏症患者首次有了一种治疗方法，这种方法显示有能力改变一些患者的病情。但专家们将卫材和百健公司开发的Leqembi称为 "小胜"，是抗击阿尔茨海默病的 "第一步"。下一步可能在于理清淀粉
美国的阿尔茨海默氏症患者首次有了一种治疗方法，这种方法显示有能力改变一些患者的病情。但专家们将卫材和百健公司开发的Leqembi称为 "小胜"，是抗击阿尔茨海默病的 "第一步"。下一步可能在于理清淀粉样蛋白和tau蛋白之间的相关性，并确定其对药物开发的意义。
目前占主导地位的理论认为，阿尔茨海默氏症是由两种蛋白质--淀粉样β蛋白和tau蛋白在大脑中的积累引起的。抗淀粉样蛋白假说在2021年6月得到了监管部门的验证，当时FDA批准了Aduhelm（aducanemab），其临床数据显示，该药减少淀粉样蛋白-β斑块的作用有可能预测临床疗效。上周，Leqembi（lecanemab）获得传统批准，这是对Leqembi更坚实的认可。
Leqembi和Aduhelm--以及礼来公司的donanemab--预计该公司不久将提交监管部门批准--都是抗淀粉样蛋白抗体。所有这些疗法都对tau有次要作用，Voyager Therapeutics公司前Biogen高管、现任首席执行官Al Sandrock告诉BioSpace。"这表明tau是淀粉样蛋白的下游，[并且]也符合淀粉样蛋白在大脑中引发tau病理学扩散的假设"。
"我认为淀粉样蛋白是导火索，而tau是子弹，"Sandrock继续说。"淀粉样蛋白的增加会导致tau的扩散，而tau的扩散会导致神经退行性变。
哈佛大学医学院神经病学教授、希伯来老年生活公司Wolk记忆健康中心医疗主任Alvaro Pascual-Leone对此进行了阐述，他说淀粉样蛋白--以及它引起的炎症级联--似乎是tau过程的驱动力。他说这是一种 "仍有待完全理清的复杂关系"。
淀粉样蛋白与tau的联系
Sandrock指出，一项对1200名具有PSEN1-E280A突变的早发常染色体显性阿尔茨海默氏症患者的研究支持了tau而非淀粉样蛋白导致认知能力下降的假设。这种突变的患者通常在40多岁时开始出现疾病症状。这篇发表在2023年5月《自然-医学》（Nature Medicine）上的论文讨论了一名男子的病例，尽管他体内的淀粉样蛋白斑块水平很高，但他直到67岁才出现症状。该患者被发现携带一个RELN-COLBOS拷贝，这是一种功能增益变体，在小鼠模型中可防止tau缠结的形成，而且他携带的tau缠结相对较少。
同月，礼来公司公布了多那尼单抗III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究的结果，该研究根据正电子发射断层扫描（PET）成像量化的脑部tau水平对参与者进行了分层。该试验的数据发现，礼来的药物在主要分析人群（包括tau水平中等的人群）中比在tau水平高和中等的联合人群中更有效。在中度tau水平患者中，donanemab可使阿尔茨海默病综合评分量表（iADRS）的下降速度减缓35%，而在综合组中仅减缓22%。
"Pascual-Leone说："据推测，这意味着那些病情较重的患者不太可能从中获益。"火车已经离站"。
约翰霍普金斯大学医学院教授、阿尔茨海默病研究员Constantine (Kostas) Lyketsos说，TRAILBLAZER-ALZ 3的进一步数据对于确定基线tau对治疗结果的影响至关重要。
"他告诉BioSpace。他告诉BioSpace："如果我们得到的初步提示是正确的，那么有些人体内有相当多的淀粉样蛋白，但只有一定量的tau能从多那单抗中获益。这是我们需要了解的一个亚群。
对药物开发的影响
Lyketsos说，淀粉样蛋白和tau之间的相关性如何为阿尔茨海默氏症药物开发提供信息取决于减少tau能在多大程度上改善症状。"他说："最好的情况是，通过减少tau改善症状所需要做的就是减少淀粉样蛋白。"我认为我们目前已经知道了足够多的信息，知道这是一种不完全的反应，因为[抗淀粉样蛋白药物]没有一种能真正改变[疾病]的长期轨迹。
Lyketsos说，该领域需要摒弃将阿尔茨海默氏症视为单一实体的想法，并开始为相关亚型定义精准医疗方法。
Sandrock也有同感，他说，了解抗淀粉样蛋白治疗在不同阶段和亚型的临床疗效将有助于抗淀粉样蛋白治疗的III期开发。"他说："我猜想我们将看到抗淀粉样蛋白治疗的完全应答者、部分应答者和无应答者。"如果[患者]对抗淀粉样蛋白[治疗]完全没有反应，那么抗tau单药治疗可能适合某些组群。而对于对抗淀粉样蛋白治疗有部分反应的患者，我们可能要考虑将抗tau与抗淀粉样蛋白联合治疗。
卫材正在开发一种抗tau抗体E2814，旨在防止tau种子在脑内扩散。E2814正在一项II/III期试验中接受测试，该试验以莱卡尼单抗为基础疗法，以了解这种联合疗法的益处。E2814在II/III期试验中进行测试，该试验以利卡尼单抗为基础疗法，目的是了解这种联合疗法的益处。试验参与者先接受利卡尼单抗治疗阿尔茨海默病致病突变，6个月后再随机接受E2814或安慰剂治疗。
卫材公司下周将在阿姆斯特丹举行的阿尔茨海默氏症协会国际会议（AAIC）上展示该药的新数据，卫材公司副首席临床官兼阿尔茨海默氏症和脑健康临床研究高级副总裁Michael Irizarry周三在一份新闻稿中说。
与此同时，强生公司正在一项针对早期阿尔茨海默病患者的中期试验中测试自己的抗tau抗体JNJ-63733657。百时美施贵宝公司最近向Prothena公司支付了5500万美元，获得了PRX005的全球独家商业权，PRX005是一种抗tau抗体，它能特异性地与tau的MTBR中的R1、R2和R3重复序列结合，靶向3R和4R tau异构体。
Pascual-Leone告诫说，他并不认为Leqembi和其他抗淀粉样蛋白药物的成功证明了淀粉样蛋白假说，他说Leqembi的Clarity AD III期试验中描述的效果 "超级令人兴奋"。
他说："如果让我在淀粉样蛋白和tau两者之间选择其一，我会选择tau，""但由于两者之间的联系，两者的结合无疑更有意义"。
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