Nature：利用CRISPR筛选揭示T细胞的营养物感应机制，提供了一种新的治疗视角

2021年11月22日讯/生物谷BIOON/---激活免疫系统与感染或癌症作斗争，不仅仅取决于检测到威胁。免疫系统还必须检测它的细胞是否有足够的营养物来促进免疫反应。

在一项新的研究中，来自美国圣犹大儿童研究医院的研究人员鉴定出构成调节性T细胞（Treg）营养物感应机制的生物开关。识别这些酶组分（即生物开关）仅是绘制和理解T细胞调节网络中营养物感应机制的开始。相关研究结果于2021年11月18日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“CRISPR screens unveil signal hubs for nutrient licensing of T cell immunity”。

论文通讯作者、圣犹大儿童研究医院免疫学系的Hongbo Chi博士说，“这些研究结果将为开发对抗感染和增强癌症免疫疗法的免疫反应的治疗方法提供新的靶标。”这些发现也可能有助于开发更有效的疫苗。

mTORC1和免疫调节

mTORC1是细胞营养物感应机制中的一个关键酶开关。在这项新的研究中，这些作者试图确定将mTORC1与免疫系统功能联系起来的调节因子。他们使用全基因组CRISPR筛选来确定Treg细胞中编码这些调节因子的基因。这个过程就像从一堆不同的拼图中挑出关键的拼图块。他们利用CRISPR技术靶向小鼠基因组中大约2万个基因中的每一个，筛选了在上调或下调mTORC1活性的条件下被激活的Treg细胞。他们随后确定了几十个激活或失活mTORC1的基因。这些发现包括一些以前未知的调节因子。

SEC31A被确定为通过与GATOR2组分SEC13相互作用来促进mTORC1的激活，从而让它不受SKP1依赖的蛋白酶体降解的影响。因此，SEC31A的缺失会损害小鼠的T细胞激活和Treg细胞的抑制功能。此外，SWI/SNF复合物限制了氨基酸传感蛋白CASTOR1的表达，从而增强了mTORC1的激活。

再者，这些作者揭示了CCDC101相关SAGA复合物是mTORC1的有效抑制剂，它限制了葡萄糖和氨基酸转运蛋白的表达，并在体内维持T细胞的静止状态。小鼠Treg细胞中Ccdc101的特异性缺失导致炎症不受控制，但增强了抗肿瘤免疫力。

为了发现这些基因所编码的蛋白如何融入这种T细胞调节网络，这些作者使用了大型蛋白数据库来追踪这些蛋白在细胞中的相互作用情况。这个过程就像弄清楚拼图块是如何组合在一起的。他们利用蛋白-蛋白相互作用数据来确定功能“模块”，这些模块构成了参与T细胞中mTORC1营养物感应的调节网络。

只是开始

对这些调节因子如何融入T细胞营养物感应调控网络的发现只是一个开始。Chi说，“在这篇论文中，我们只关注了几种主要的分子通路，但是我们确定了几百个候选蛋白，所以还有很多有待研究。”

两轮混合CRISPR筛选以识别新的营养物和mTORC1信号调节因子，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04109-7。

随着T细胞的营养物感应机制的全面出现，它将提供重要的新治疗机会。Chi补充说，“我们已经展示了mTORC1如何被调节来支持T细胞激活以便对抗感染。了解如何操纵这种通路有潜力治疗感染和增强疫苗疗效。”

Treg细胞在使肿瘤逃避免疫系统方面也发挥着作用。因此，靶向mTORC1营养物感应通路有潜力在癌症免疫疗法中调节Treg细胞的功能。

对双向代谢信号传递的支持

这些研究结果支持并扩展了免疫反应中的一个概念：双向代谢信号传递（bidirectional metabolic signaling）。免疫系统对外部信号（比如从饮食或入侵的微生物中产生的信号）以及内部营养物信号做出反应。这些信号告诉免疫细胞是否有足够的营养物和能源来驱动免疫反应。

这种涉及mTORC1的营养物信号传递机制在其他细胞类型中是进化保守的，因此这些发现也为其他生理过程提供了启示。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Lingyun Long et al. CRISPR screens unveil signal hubs for nutrient licensing of T cell immunity. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04109-7.