我们大脑中的“双面卫士”Neuron：阿尔兹海默病的进展或与压力诱导的小胶质细胞的脂质释放有关

大脑中的主要免疫细胞——小胶质细胞（microglia），就像一支精锐的军队，平时守护着我们的神经网络，但在阿尔兹海默病中却可能变成破坏者。

近日，一篇发表在国际杂志Neuron上的研究“A neurodegenerative cellular stress response linked to dark microglia and toxic lipid secretion”，揭示了小胶质细胞如何从保护者转变为破坏者的秘密。

研究者表示，小胶质细胞是大脑的第一反应者，在面对疾病时，它们既能提供保护，也能造成伤害。这种双重角色让科学家们感到困惑：为什么同样的细胞既能保护大脑健康，又能加剧神经变性？为了揭开这个谜团，纽约城市大学的研究团队深入探讨了有害小胶质细胞的本质，并找到了一种新的途径来靶向治疗这些细胞。

研究人员发现，当小胶质细胞感受到压力时，它们会激活一条名为整合应激反应（ISR, integrated stress response）的通路。这条通路就像是一个紧急开关，一旦触发，就会促使小胶质细胞产生并释放毒性脂质。这些脂质如同“化学武器”，能够损伤对大脑功能至关重要的神经元和少突胶质细胞祖细胞（oligodendrocyte progenitor cells）。在阿尔兹海默病患者的大脑中，这类细胞受到的影响尤为严重。

通过电子显微镜观察，研究人员在阿尔兹海默病患者去世后的大脑组织中发现了“暗小胶质细胞”（dark microglia）的积累。这些细胞与细胞压力和神经变性相关，其数量是健康老年人群的两倍。这表明，暗小胶质细胞可能是导致阿尔兹海默病恶化的一个重要因素。

更进一步的研究显示，小胶质细胞中的ISR通路不仅驱动有害脂质的合成和释放，还促进了突触丢失——这是阿尔兹海默病的一个显著特征。而在临床前模型中，抑制ISR或脂质合成可以防止突触丢失以及神经变性tau蛋白的积累，为治疗干预提供了新的希望。

这项研究的重要发现之一是，通过阻断压力反应或脂质合成通路，可以在小鼠模型中逆转阿尔兹海默病的症状。研究者Anna Flury博士解释说：“这些发现揭示了阿尔兹海默病中细胞压力与小胶质细胞神经毒性影响之间的关键关联。如果我们能找到方法停止毒性脂质的产生或预防有害小胶质细胞表型的激活，我们就有可能开辟新的治疗途径。”

综上所述，这项研究表明，小胶质细胞中的ISR通路激活可能代表了一种新型的神经变性表型，而这种表型至少部分是由毒性脂质的分泌所维持的。这一发现强调了开发靶向作用特定小胶质细胞群或其压力诱导机制药物的潜力。这样的疗法不仅可以减缓甚至逆转阿尔兹海默病的进展，也为数百万患者及其家庭带来了希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Anna Flury, Leen Aljayousi, Hye-Jin Park, et al. A neurodegenerative cellular stress response linked to dark microglia and toxic lipid secretion, Neuron (2024). DOI:10.1016/j.neuron.2024.11.018.