多篇文章聚焦肺腺癌研究领域新进展！

肺腺癌属于非小细胞肺癌中的一种，其比较容易发生转移，近年来人群中肺腺癌的发病率持续上升，本文中，小编对对科学家们在肺腺癌研究领域取得的成果进行整理，与大家一起学习！

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【1】Cell：重磅！中国科学家成功绘制出人类肺腺癌的全面蛋白质组图谱！

doi：10.1016/j.cell.2020.05.043

近日，一篇刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自中科院上海药物研究所等机构的科学家们通过研究对103名中国肺腺癌（LUAD，lung adenocarcinoma）患者进行了全面的蛋白质组学分析，肺腺癌是全球所有癌症中引发患者死亡的主要原因。

文章中，研究者揭示了与肺腺癌相关的分子特征，以及这些分子特征与患者临床预后、潜在预后生物标志物和药物靶点之间的关联；尽管近些年来科学家们在肺腺癌基因组学研究中取得了很大的进展，但大量的患者依然缺少靶向性的治疗手段，由于蛋白质是生物活性的“直接执行者”，对肺腺癌进行全面蛋白质组学研究或许就能填补基因组异常和致癌蛋白质功能之间的空白。

【2】Science子刊：阻断EGFR改善抗PD-1药物对EGFR突变肺腺癌的疗效

doi：10.1126/sciimmunol.aav3937

肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因之一。大约80%的肺癌病例被归类为非小细胞肺癌（NSCLC）。在NSCLC中已经报道了几种致癌驱动基因的改变，包括表皮生长因子受体（EGFR）编码基因和间变性淋巴瘤激酶（ALK）编码基因。在一项新的研究中，来自日本国家癌症中心和名古屋大学等研究机构的研究人员研究了EGFR突变肺腺癌的肿瘤微环境（TME）中的免疫表型，其中对EGFR突变肺腺癌（EGFR-mutated lung adenocarcinoma， 即发生EGFR突变的肺腺癌）而言，抗PD-1单抗药物治疗在很大程度上是无效的，相关研究结果发表在Science Immunology期刊上。

然而，EGFR突变肺腺癌具有未发炎的免疫抑制性肿瘤微环境，而通常存在于发炎的肿瘤微环境中的CD4+效应调节T细胞（CD4+ effector regulatory T cell）在那里显示出较高的浸润。 EGFR信号激活JNK（cJun N-terminal kinase， cJun N末端激酶）/cJUN并降低干扰素调节因子-1（IRF1）：前者增加CCL22，从而招募CD4+调节性T细胞；后者下降CXCL10和CCL5，从而诱导CD8+T细胞浸润。

【3】Cell：非吸烟肺腺癌的基因组重排早在癌症确诊前30年就已存在

doi：10.1016/j.cell.2019.05.013

在一项新的研究中，来自韩国科学技术高级研究院（KAIST）和首尔大学等研究机构的研究人员发现早在童年和青春期发生的灾难性基因组重排可导致非吸烟者在晚年患上肺癌。这一发现发有助于解释一些与非吸烟有关的肺癌是如何产生的。相关研究结果近期发表在Cell期刊上。

这些研究人员证实非吸烟者体内的基因融合大多较早地发生，有时早在儿童期或青春期，平均而言在肺癌确诊前三十年发生。这项研究表明，这些携带致癌种子（oncogenic seed）的突变肺细胞几十年来一直处于休眠状态，直到进一步的许多其他突变充分积累才进展为肺癌。这是首次揭示肺腺癌基因组结构变异景观的研究。肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，肺腺癌是肺癌中最为常见的类型。大多数肺腺癌与长期吸烟有关，但是大约四分之一的肺腺癌在非吸烟者中产生。确切地说，人们对是什么让非吸烟者患上这种癌症仍不清楚。

【4】Cancer Res：新研究表明KRAS突变肺腺癌需要IKKα的参与

doi：10.1158/0008-5472.CAN-17-1944

NF-kB信号通路与细胞增殖、炎症、生存等重要生理活动密切相关，NF-kB进入细胞核内可以促进基因转录，促进细胞生长和肿瘤演化。NF-kB信号通路最常见的调控方式包括上游信号调节IKKα的激酶活性，促进与NF-kB结合的IKB发生磷酸化和泛素化降解，NF-kB从复合体中释放出来促进靶基因转录。许多肿瘤中都存在NF-kB的激活，但是对于参与该事件激活NF-kB的激酶仍了解较少，在最近这项发表在国际学术期刊Cancer Research上的研究中，来自希腊的研究人员对KRAS突变的肺腺癌中参与NF-kB信号通路激活的调控激酶进行了研究。

在这项研究中，研究人员在化学药物诱导和表达KRASG12D的KRAS突变肺腺癌小鼠模型中确定了IKKα和IKKβ发挥的作用。他们利用NF-kB报告基因小鼠和IKKα/IKKβ条件敲除小鼠发现在化学诱导和基因突变诱导的肺腺癌发育过程中NF-kB的激活存在早期和晚期两个不同的阶段，在这种情况下，RelB，IkBβ和IKKα在癌症干细胞中发生核转位。

【5】Nature：突破！科学家成功解析诱发人类肺腺癌的分子机理

doi：10.1038/nature23297

近乎一半的人类肺腺癌致癌事件的发病机制研究者并不是很清楚，这常常会引发选择性靶向疗法的开发变得复杂化，然而这些肿瘤在没有明显致癌功能的前提下似乎都含有一些突变，包括BRAF的失活性突变；近日，刊登在国际杂志Nature上的一篇研究报告中，来自西班牙国立癌症研究中心（Spanish National Cancer Research Centre，CNIO）的研究人员通过研究发现，小鼠机体中内源性Braf（D631A）激酶失活亚型的表达（相当于人类BRAF(D594A)突变）或会在体内诱发肺腺癌的发生，这就表明，BRAF失活性突变或会诱发肺腺癌事件的发生。

研究者指出，MAPK通路的信号强度非常重要，这不仅表现在肿瘤的发展上，还表现在阐明诱发癌症开始的细胞上，而且对于确定肿瘤亚型也至关重要。RAS-MAPK级联信号能够作为一种中心节点将来自膜受体的信号转导到细胞核内，这种通路在大部分人类癌症中往往处于异常激活的状态，同时大量研究证据都表明，RAS-MAPK信号水平的上升或会导致细胞毒性产生，进而充当了癌症发生早期的天然屏障；相关研究表明，RAS-MAPK活性的开始或许是机体动态平衡和恶性转化都需要的，但这往往缺乏令人信服的遗传性证据。

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【6】Cancer Cell： 科学家揭示肺腺癌治疗新靶点 候选药物已进入临床试验阶段

doi：10.1016/j.ccell.2016.12.010

美国梅奥诊所的研究人员发现一个癌基因能够促进肺癌发生。相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Cell上，梅奥诊所的研究人员提供证据表明Ect2能够驱动肺腺癌肿瘤形成；这篇文章首次确定了Ect2能够参与体内肿瘤形成，还发现了Ect2在肺腺癌细胞中的一个与核糖体有关的新功能。肺癌病人中有大约40%被诊断为肺腺癌。驱动这种癌症发生的最常见因素就是KRAS基因突变。KRAS介导的肺腺癌是一种特别致命的肺癌类型，其中部分原因在于直接靶向KRAS的治疗方法并未在临床上取得成功。

在正常细胞中，Ect2能够指导细胞分裂的最后一步——胞质分裂。“但是令人非常意外的是，我们发现Ect2在肺腺癌细胞中对于胞质分裂过程并非一个必须的分子，这提示Ect2一定还发挥着癌细胞所需要的其他功能。在这篇文章中研究人员报告称Ect2在肺腺癌细胞中能够促进核糖体的合成，核糖体是细胞内负责将mRNA翻译成蛋白质的蛋白质合成机器。

【7】Nat Commun：揭示肺腺癌向肺鳞癌的转分化及其分子机制

doi：10.1038/ncomms4261

近日，Nature Communications在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所季红斌研究组的最新研究成果Transdifferentiation of Lung Adenocarcinoma in Mice with Lkb1 Deficiency to Squamous Cell Carcinoma。该研究首次在体内证实了肺腺癌向肺鳞癌的转分化并揭示其分子机制。

肺腺癌和肺鳞癌之间是否存在谱系转化，这是肺癌研究领域一个长期存在悬而未决的重要科学问题。肺腺癌和肺鳞癌是非小细胞肺癌的两个主要的病理亚型，具有不同的基因表达谱及生物学标志物，因此，经典理论认为它们起源于不同的肺部上皮细胞：肺腺癌主要起源于II型肺泡上皮细胞 (Type II pneumocyte) ，而肺鳞癌则来自于基底细胞 (Basal cell)。但是，研究发现至少4% 的非小细胞肺癌在同一个肿瘤中会同时包含腺癌和鳞癌两种完全不同的病理类型，临床上称之为肺腺鳞癌；有意思的是，肺腺鳞癌中腺癌和鳞癌部分往往具同样的基因突变谱，基于肿瘤的克隆学说，很久以来人们就猜测这两种不同的病理类型之间可能存在着谱系转化，但是由于研究的诸多困难，该猜想一直停留在假说的水平。

【8】JCI：VEGF与VEGFR-2在人肺腺癌中存在正反馈回路

doi：10.1172/JCI65385

众所周知肿瘤细胞需要稳定供应充足的养分才能够成长。为了保证养分供应，它们必须分泌信使化合物刺激邻近的血管增殖和发芽。近日，德国Max Planck研究所的神经学领域科学家们发现了人肺腺癌中血管内皮生长因子（VEGF）及其受体VEGFR-2之间一种新的正反馈回路。

当VEGF结合VEGFR-2后，刺激肿瘤细胞分泌生长因子从而加速肿瘤的生长。在肺癌小鼠的实验中，科学家们关闭了生长因子和调控这一信号的蛋白质，从而减慢肿瘤的生长。采用其他抑制剂合用时，肿瘤的尺寸缩小更明显。研究人员证明了血管内皮细胞生长因子受体2存在于肿瘤细胞，描述了肺癌细胞触发新的血管芽生的一个新的信号转导通路。此外，他们还了解到，只有癌细胞表达大量VEGFR2时，这些抑制剂治疗才有意义。

【9】Cancer：基因KRAS突变与晚期肺腺癌患者更短存活相关联

doi：10.1002/cncr.27730

发表在Cancer期刊上的研究，就晚期肺腺癌患者而言，基因KRAS突变就能够预测更短的存活时间。来自美国西北大学的Melissa L. Johnson博士和同事们在2002年到2009年期间评价了1036名晚期肺腺癌患者(59%为女性；33%为从没有吸过烟的人)体内的基因EGFR和KRAS的突变状态，并利用这些数据研究了KRAS突变的预后意义。

研究人员发现这些患者的平均年龄为65岁，而且他们当中81%的卡氏行为表现状态(Karnofsky performance status)分数为80或者更高。在多变量分析之后，研究人员还发现，EGFR突变与更长的总生存期(风险比为0.60；P<0.001)相关联，而KRAS突变与更短的存活时间(风险比为1.21； P=0.048)相关联。

【10】Nat Med：三篇文章研究直指引发肺腺癌异常基因

doi：10.1038/nm.2658  doi：10.1038/nm.2644  doi：10.1038/nm.2673

刊登在Nature Medicine杂志上的三篇研究报告中，来自国外的研究人员宣布已经发现会引发肺腺癌的异常基因；在甲状腺癌等的治疗药物中，有些有望对该基因诱发的癌变具有抑制作用。该异常基因名为“KIF5B-RET融合基因”，是由两个基因在某种原因下融合形成的。

研究者认为，肺腺癌占肺癌总数的约7成。各小组对患者组织进行调查时，在1~2%的患者体内发现了该融合基因。通过白鼠细胞等试验，各小组发现了这种融合基因具有诱发癌症的特性，并确认甲状腺癌等的治疗药等可杀死由此产生的癌变细胞。（生物谷Bioon.com）

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