Blood: 巨核细胞转录因子ARID3A抑制白血病发病
来源：本站原创 2021-10-08 10:24
鉴于造血干/祖细胞的可塑性，在急性髓系白血病发病过程中，多种分化途径必须被阻断，其分子基础尚不完全清楚。
鉴于造血干/祖细胞的可塑性，在急性髓系白血病发病过程中，多种分化途径必须被阻断，其分子基础尚不完全清楚。在这里，作者报告了 miR-125b 对转录因子 ARID3A 的转录后抑制是巨核细胞白血病 (AMKL) 发病机制中的关键事件。AMKL常与21三体和GATA1突变(GATA1)有关，唐氏综合征儿童患此病的风险很高。作者发现，在这种情况下，染色体21编码的miR-125b与Gata1s协同驱动白血病发生。利用正向和反向遗传学，作者发现Arid3a是这种协同作用背后的主要miR-125b靶点。
作者证明，在正常的造血过程中，该转录因子与GATA1共同促进巨核细胞的分化，并介导TGFβ诱导的细胞凋亡和SMAD2/3复合物中的细胞周期阻滞。Gata1s突变扰乱红细胞分化并诱导巨核细胞祖细胞增殖，而完整的ARID3A表达保证了巨核细胞分化和生长受限。在基因敲除时，这些肿瘤抑制功能被撤销，导致双巨核细胞/红细胞分化受阻，随后出现AMKL。相反，恢复ARID3A表达可以缓解AMKL患者来源的异种移植中的巨核细胞分化阻滞。
图片来源：https://doi.org/10.1101/2021.04.26.440795
急性髓系白血病(AML)是一种血液学恶性肿瘤，其特征是不成熟的祖细胞不受控制地增殖，阻止其分化为正常血细胞。鉴于造血干/祖细胞的可塑性，在AML发病过程中，多种分化途径必然被阻断，其分子基础尚不完全清楚。特别是，转录后基因调控在白血病分化阻滞中的作用尚不清楚。了解这些改变如何导致白血病转化，对于制定策略克服AML的分化阻滞和设计相关的治疗概念至关重要，该方法已成功应用于急性早幼粒细胞白血病。
急性巨核母细胞白血病(AMKL)是AML的一种侵袭性亚型。获得性21三体是AMKL2的一个共同特征，唐氏综合征的儿童是发展这种疾病的高风险。唐氏综合征巨核母细胞白血病(mb - ds)的特征是造血转录因子GATA1的突变，它发生在胎儿热休克蛋白中，导致n端截断蛋白GATA1的独家表达，以下简称GATA1突变。
值得注意的是，ML DS发病机制涉及从一种称为短暂异常骨髓增生(TAM)的短暂白血病逐步克隆进展，这种白血病发生在大约30%的唐氏综合征新生儿中。今天，人们普遍认为21三体、胎儿起源和gata1之间的相互作用是导致TAM的必要和充分的因素，因为这些因素中没有一个单独导致类似TAM的表型，但不需要额外的事件/因素。
在胎儿发育过程中，GATA1s 诱导人和鼠巨核祖细胞的过度增殖，但保持其分化为正常巨核细胞的能力完好无损。同时，Gata1s会导致小鼠胎儿贫血，并干扰正常的红细胞分化，在Diamond-Blackfan贫血患者中可以看到Gata1s突变。这些数据表明，红细胞和巨核细胞的分化途径都受到GATA1s和21三体之间的相互作用的干扰，这种联合导致TAM和随后的ML-DS。尽管这个模型看起来很简单，但21号染色体上构成这种协同作用的因素仍然是一个谜。识别21号染色体上的致癌因子也将有助于破译其在除ML-DS以外的紊乱分化和白血病发生中的作用。
21号染色体包含系统遗传保守的miR
99a~125b簇，它编码mirna let-7c、miR-99a和miR-125b。三者共同转录为一个多顺反子，并在TAM、ML-DS和非ds AMKL中高表达。MiR-125b最初是在ML-DS21和其他类型的AML中被描述为致癌miRNA。然而，miRNA三旋子在TAM/MLDS发病机制中的作用及其在紊乱分化中的作用仍是一个未决的问题。在这里，作者解决了GATA1s突变和miR 99a~125b簇之间的相互作用，并提出了TAM/ML-DS和AMKL实现双红细胞/巨核细胞分化阻滞的机制。
在此背景下，通过系统地解剖miR-125b靶标组(miR-125b是该集群的主要致癌成员)，作者建立了ARID3A作为转录激活剂，与GATA1共同促进巨核细胞分化。这些见解不仅增强了人们对正常造血功能复杂调控的理解，还阐明了基因表达的转录后调节因子与已知的致癌驱动因子在白血病分化阻断过程中以及癌症发生和进展过程中的相互作用。
体内评价ARID3A修复体的实验设计
图片来源：https://doi.org/10.1101/2021.04.26.440795
总体而言，该工作通过对 TAM/ML-DS 中高度表达的 21 号染色体编码基因的功能解剖，帮助解释了白血病发生中 21 三体和 GATA1 突变之间的协同作用。虽然21号染色体上的其他因素，如CHAF1B13和RUNX115可能与白血病发生有关，但该研究结果可以扩展到具有获得性21三体和功能性GATA1干扰的非ds
AMKL。此外，作者举例说明了一个通用框架，可用于查询癌基因- mirna在癌症中的相互作用，并为开发以ARID3A为中心的精细治疗方法提供基础。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
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