Sci Adv：为何老年人机体中的免疫系统更容易处于过度激活的状态？

受体互作蛋白激酶1（RIPK1）能调节细胞死亡和炎症发生；近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“RIPK1 blocks T cell senescence mediated by RIPK3 and caspase-8”的研究报告中，来自日本理化学研究所等机构的科学家们通过研究发现，特定免疫细胞中关键信号分子的缺失或会诱导年轻小鼠机体出现多种年龄相关的疾病，这一研究发现最终或能帮助开发出治疗人类年龄相关疾病的新型疗法。

衰老对机体的免疫系统并不友好，这就会导致该系统过度激活，因此，即使机体中并没有病原体也会发生炎症，这种被称之为炎症衰老（inflammaging，一种慢性低级别的炎症）的过程会损伤机体组织、并使得老年人对感染和多种疾病更加易感，包括癌症、2型糖尿病和心脏病等。炎症会促使T细胞（能识别并对特殊病原体做出反应且能产生免疫记忆的免疫细胞）进入超速状态，并产生促炎性的化合物，比如细胞因子和趋化因子，这种就被称为T细胞的衰老状态。

研究者Takashi Saito说道，人们通常会有这样的印象，即衰老会使得细胞不太具有活力，然而，有些衰老的细胞会进入到一种激活的阶段，由此所产生的炎症衰老就会引起多种年龄依赖性的疾病。称之为受体互作蛋白激酶1（RIPK1）的信号分子能通过两个不同的途径来控制细胞死亡，而这取决于与其所结合的化合物；最近的研究表明，RIPK1缺失的个体对于炎性疾病非常易感且容易受到影响。

为何老年人机体中的免疫系统更容易处于过度激活的状态？

图片来源：Science Advances (2023). DOI:10.1126/sciadv.add6097

这项研究中，研究者Saito等人设计出了仅在T细胞中缺失RIPK1的工程化改造小鼠，他们发现，这些小鼠在年轻时就会患上炎性疾病，且比正常小鼠会更早死亡；有趣的是，缺失RIPK1的T细胞与老年小鼠机体中的T细胞相似。研究人员揭示了这种过早出现的炎症衰老是如何发生的，当RIPK1并不存在时，名为caspase-8和RIPK3的两种化合物会引起名为mTORC1的细胞生长调节子被过度激活，从而就会通过诱导衰老相关基因的表达来促进T细胞衰老，并导致多种细胞因子和趋化因子的产生。

这种机制让研究人员出乎意料，Saito说道，caspase-8和RIPK3已被熟知能诱导细胞死亡，但我们已经通过研究表明，其或能帮助激活mTORC1并诱导细胞衰老过程中的炎症衰老。这一研究发现或有望帮助寻找有望治愈炎症衰老的新方法；研究人员或能通过靶向作用caspase-8和RIPK3来抵消T细胞衰老所诱发的炎症衰老过程。让研究人员出乎意料的另外一个结果就是，当他们将衰老的T细胞置于正常小鼠机体中时，这些T细胞就能恢复成为正常非衰老的T细胞，这就表明，环境因素在调节T细胞衰老方面扮演着非常重要的角色。

目前研究人员正在调查在caspase-8和RIPK3激活之前会发生什么，同时他们还想进一步研究探索到底是什么样的环境因素会促使衰老的T细胞恢复到正常T细胞的状态。综上，本文研究中，研究人员阐明了caspase-8和RIPK3在诱导CD4 T细胞衰老过程中的作用和功能，而这一功能或许会受到环境信号的调节作用。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

TAKAYUKI IMANISHI,MIDORI UNNO,NATSUMI YONEDA, et al. RIPK1 blocks T cell senescence mediated by RIPK3 and caspase-8, Science Advances (2023). DOI:10.1126/sciadv.add6097