甘那酮罕见癫痫症三期临床成功

昨天美国生物技术公司Marinus宣布其神经甾体药物甘那酮（ganaxolone）在一个叫做CDKL5缺失症（CDD）的罕见癫痫病三期临床达到试验一级终点。这个叫做Marigold的 试验招募101位CDD患者，比较甘那酮与安慰剂对癫痫发病频率的影响。结果甘那酮28天观测期内比用药前的发病频率下降32%，而安慰剂只下降4%。但是这个试验错过了几个二级终点，另外安慰剂表现比预期略差。Marinus认为这个一级终点数据可以作为上市凭据，准备明年申请上市。昨天Marinus暴涨85%，但今天有所回落。

神经活性甾体（NAS）是一类功能广泛的荷尔蒙，其主要分子机理是与GABA-A受体的别构结合腔结合、增强GABA信号。GABA受体是中枢主要抑制性受体，如果功能下降会令中枢处于过度激活状态、导致各种疾病，如失眠和癫痫。药物化学最著名的一类药物苯并二氮卓药物和所谓的Z-失眠药就是GABA受体的别构阳性调控剂。NAS与这两类老药的结合位点不同，而且可以与更多类型的GABA-A受体结合。GABA-A受体有5个亚单元，共有30几种组合。BZD和Z-药只能与神经突触的GABA-A受体结合，而NAS可以与神经突触外的GABA-A受体结合。这是NAS功能更广泛的原因，比如BZD没有抗抑郁活性而NAS有这个活性。

虽然NAS和GABA-A受体都功能很多，但是用合适的NAS找到合适的适应症并非易事。Sage是这个领域的领导者，NAS的首选适应症是癫痫、但Sage的别孕烷醇酮类似物Zulresso却在几个癫痫临床试验中失败。一般首选适应症失败后面的候选适应症就更危险，但Zulresso最后因为改善产后抑郁症状而成为第一个产后抑郁药物，而结构很类似、药代性质好很多的甘那酮却在这个适应症失败。Zulresso虽然效果不错但需要静脉滴注60小时，而甘那酮只要静脉滴注6小时后就可以改口服、遗憾的是疗效不佳。甘那酮虽然也失败过其它癫痫试验，但今天这个适应症毕竟还是个癫痫病，说明这个机理对于某些癫痫还是有效的。

如果甘那酮能够上市将是NAS家族的第二个上市产品、这个机理的第二个适应症，为这类药物进一步扩展疆土提供精神支持。GABA通道影响广泛、机理复杂，其调控剂不仅能短时间内影响神经传导，而且可能调控中枢炎症、促进神经元生成。所以象别孕烷醇酮这种半衰期较短、无法口服的药物也可能有长期效果，现在这个化合物正在阿尔茨海默的临床试验中。当然这个领域最有名的药物是Sage-217，不仅一日一次口服而且在失眠、产后抑郁、重度抑郁显示早期疗效。遗憾的是这个药物的第一个重度抑郁三期临床去年失败，迫使今年裁员一半。这个药物仍有几个三期临床在进行中，但其上呼吸道感染是个隐患。

癫痫病因为动物模型比较可靠所以有不少上市药物，但有些罕见基因变异导致的癫痫很难用老药控制。CDD就是这样一个罕见癫痫，顾名思义是CDKL5变异造成、现在没有专门为这个疾病批准的药物。最近几年两个来自毒品的癫痫药物Fintepla、Epidiolex先后批准用于Dravet氏症的治疗，但整体进展有限。癫痫不仅发病非常痛苦、而且影响孩子发育，是一类严重疾病。随着社会和支付部门对罕见病的重视程度增加和罕见儿童中枢疾病如SMA药物的成功，这类中枢疾病有望受到正在兴起的基因疗法和RNA调控药物（RNA和小分子）的关注。(生物谷Bioon.com）