Cell：探究DNA结合蛋白如何结合核小体上的DNA序列

2021年7月6日讯/生物谷BIOON/---在细胞核中，DNA以染色质的形式存在，紧紧包裹在组蛋白周围，因此大部分难以接近，那么蛋白质如何与DNA结合？最近，一些研究开始揭示DNA结合蛋白用来解决这个问题的各种策略。在一篇发表在Cell期刊上的前沿综述文章中，Alicia Michael和Nicolas Thomä研究了这些发现，并强调了旨在帮助预测蛋白质如何识别特定的DNA片段的一般原则，即使是“隐藏”在染色质中的DNA片段，也是如此。

将近35年前，科学家们首次确定了与DNA结合的蛋白质的结构，有助于很好地理解蛋白质如何与DNA的特定片段结合。然而，从那时起，大多数研究都是在试管中分离出的DNA上进行的，而细胞中的DNA是包裹在形成核小体的组蛋白上的，核小体是染色质的基本构成单元。当DNA序列靠近组蛋白时，它就无法被转录因子或修复酶等其他蛋白质所接触。由于这个原因，当DNA被包装在染色质纤维中时，DNA结合蛋白需要不同的策略来与DNA相互作用。

Thomä及其研究团队正在从结构的角度研究染色质背景下蛋白质与DNA的相互作用。最近一些实验室已经解析出与核糖体上的DNA结合的几种蛋白质的结构。低温电镜（cryo-EM）技术使这些结构上的见解成为可能，该技术允许在分子水平上对复杂的组合物进行可视化观察。受这些最新见解的吸引，Thomä和Thomä实验室的博士后研究员Alicia Michael在这篇前沿综述文章中讨论了DNA结合蛋白与核糖体上特定DNA序列或修饰之间的相互作用。

通过低温电镜观察到两个转录因子(黄色和红色)与包裹在核小体中的DNA结合。图片来自Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research。

Michael说，“这些发现的一个关键结论是，核小体的位置和DNA结合位点的位置真地很重要。过去我们认为核小体只是DNA结合蛋白的无定形障碍。但是现在我们能够精确地观察到分子细节，我们知道实际要复杂得多。”Michael解释道，蛋白质用来结合DNA上的序列的策略取决于几个因素，最重要的是DNA结合位点在核小体上的位置和DNA结合褶皱（DNA binding fold, 蛋白与DNA结合的部分）。“核小体可以有选择地进入一个结合位点，让转录因子或修复蛋白结合。因此，它们非常适合为基因调控和DNA修复把关。它们非常适合于开启基因调控和DNA修复的通路。”

许多问题仍然存在---例如，DNA结合蛋白在多大程度上需要其他蛋白的协助，比如能够将核小体放在整个基因组的某些位置的“重塑因子”。然而，Thomä说，“在过去几年中，该领域取得的进展是惊人的。我们没有想到蛋白质如何在核糖体上结合DNA的规则与我们对蛋白质结合分离出的DNA的了解相比会有如此大的不同。这些结构和分析进一步加深了我们对真核生物---从酵母到人类---如何调控和修复其基因组的基本原则的理解。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Alicia K. Michael et al. Reading the chromatinized genome. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.05.029.