GPRC5DxCD3双特异性抗体！美国FDA授予强生talquetamab突破性疗法认定：治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)!

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2022年06月30日讯 /生物谷BIOON/ --强生（JNJ）旗下杨森制药公司近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予GPRC5DxCD3双特异性抗体talquetamab（JNJ-64407564）突破性疗法认定（BTD）：用于治疗先前接受过至少4种疗法（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。这标志着杨森在肿瘤学领域获得的第12个BTD，也是该公司双特异性抗体产品组合获得的第3个BTD。2021年，欧洲药品管理局（EMA）授予了talquetamab优先药物资格（PRIME）。

talquetamab是一种首创（first-in-class）、即用型（off-the-shelf）T细胞重定向双特异性抗体，同时靶向GPRC5D（多发性骨髓瘤上的新颖靶标）和CD3（抗癌T细胞上的表面受体）。GPRC5D（G蛋白偶联受体C5家族亚型D）在多发性骨髓瘤上高度表达，CD3参与激活T细胞。临床前研究结果表明，talquetamab通过招募和激活CD3阳性T细胞，诱导T细胞介导的GPRC5D阳性多发性骨髓瘤细胞的杀伤，并抑制肿瘤的形成和生长。

GPRC5D是治疗多发性骨髓瘤的一个新靶点，作为一种双特异性抗体，通过靶向CD3与T细胞结合，talquetamab正被开发作为先前接受过多种疗法（heavily pre-treated，过度预治疗）R/R MM患者群体的一种潜在新治疗选择。

FDA授予talquetamab BTD，基于1/2期首个人体剂量递增研究MonumenTAL-1（1期：NCT03399799；2期：NCT04634552）的结果。该研究在先前接受过大量方案治疗（中位数为6种）的R/R MM患者中开展。该研究的数据已在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布，数据显示：在推荐的皮下2期剂量（RP2D）下，talquetamab每周一次（QW）或每2周一次（Q2W）治疗显示出令人鼓舞的治疗反应。

talquetamab（JNJ-64407564，图片来源于文献：PMID:32040549）

MonumenTAL-1研究的主要目标是确定推荐的皮下2期剂量（RP2D，第一部分），并评估talquetamab在推荐剂量下的安全性和耐受性（第二部分）。截至2022年4月6日，已有130例复发或对既往疗法不耐受的多发性骨髓瘤（MM）患者接受了talquetamab治疗。对于第二部分，30例患者在递增剂量后接受了RP2D 405μg/kg每周一次（QW）治疗方案：100%接受过三类药物（蛋白酶体抑制剂[PI]，免疫调节药物[IMiD]，CD38抗体）暴露，80%为5种药物暴露（2种PI、2种IMiD、1种CD38抗体），76.7%为三类药物难治性，20%为5种药物难治性，30%曾接受过B细胞成熟抗原（BCMA）靶向疗法。44例患者接受了RP2D 800μg/kg每2周一次（Q2W）治疗方案：97.7%为三类药物暴露，68.2%为5种药物暴露，77.3%为三类药物难治性，27.3%为5种药物难治性，27.3%曾接受过BCMA靶向疗法。三类疗法难治和五种药物难治的MM患者由于治疗方案有限，生存预后很差。

数据显示，2种剂量下talquetamab治疗的总缓解率（ORR）一致。接受405 μg/kg QW剂量治疗的患者，中位随访13.2个月（范围1.1-24），有70%（21/30）实现病情缓解（ORR=70%），有56.7%实现非常好的部分缓解（VGPR）或更好缓解，有6.7%实现完全缓解（CR），有23.3%实现严格的完全缓解（sCR）。接受800µg/kg Q2W治疗的患者，中位随访7.7个月（范围0.7-16），有63.6%（28/44）实现病情缓解（ORR=70%），有56.8%实现非常好的部分缓解（VGPR）或更好缓解，有11.4%实现完全缓解（CR），有9.1%实现严格的完全缓解（sCR）。中位缓解持续时间（DOR）方面，405µg/kg QW剂量组为10.2个月（95%CI:3.0-不可估计），800µg/kg QW剂量组为13.0个月（95%CI:5.3-不可估计）。

在可评价疗效的三类药物难治性患者中，65.2%（15/23）接受405µg/kg QW剂量治疗的患者、67.6%（23/34）接受800µg/kg Q2W剂量治疗的患者实现病情缓解。在5种药物难治性（penta-drug refractory）患者中，83.3%（5/6）接受405µg/kg QW剂量治疗的患者、75%（9/12）接受800µg/kg Q2W剂量治疗的患者实现病情缓解。

长期随访期间，每个治疗队列没有发现新的安全性信号。在405 µg/kg QW剂量下，最常见的不良事件（AE）是细胞因子释放综合征（CRS；76.7%；3.3%为3/4级）、中性粒细胞减少症（66.7%；60%为3/4级）、皮肤相关不良事件（66.7%；全部为1/2级）和嗅觉障碍（63.3%；全部为1/2级）。在800µg/kg Q2W剂量下，最常见的不良事件为CRS（79.5%；全部为1/2级）、皮肤相关不良事件（72.7%；2.3%为3/4级）和嗅觉障碍（56.8%）。味觉障碍在支持性护理下进行治疗，如有必要，进行剂量调整。细胞减少症主要局限于递增剂量和周期1和周期2，通常在一周内解决。在405 μg/kg QW剂量下，46.7%（3/4级，6.7%）的患者发生感染，在800μg/kg Q2W剂量下，38.6%（3/4级，9.1%）的患者发生感染。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Janssen Announces U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation Granted for Talquetamab for the Treatment of Relapsed or Refractory Multiple Myeloma