Nat Commun：新鲜制造的靶向CD19的CAR-T细胞比低温冻存的CAR-T细胞更有效地治疗B细胞恶性肿瘤

2021年12月30日讯/生物谷BIOON/---新设计的靶向CD19抗原的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR19-T）对治疗成人和儿童B细胞恶性肿瘤患者很有效，尤其是在大学附属医院塞德曼癌症中心（University Hospitals Seidman Cancer Center）提供的医疗场所制造时。这是2021年12月10日发表在Nature Communications期刊上的一项新的研究得出的结论。该研究详细介绍了用于治疗复发性/难治性小儿B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）或成人B细胞淋巴瘤患者的CAR19-T细胞的两项I期临床试验。

论文共同作者、大学附属医院塞德曼癌症中心细胞治疗运营主任Jane Reese Koc说，“医疗场所制造可以通过消除低温冻存和将细胞运输到集中设施的需要来提高性能和可获得性。这项研究的结果支持这种方法的安全性和有效性。”

论文共同作者、大学附属医院塞德曼癌症中心韦斯利免疫治疗中心基础研究副主任David Wald博士补充说，“这种方法的主要优势之一是能够明显地快于商业提供的CAR-T产品。商业CAR-T产品的制造可能需要三到六周。用这种方法节省的治疗时间对这些晚期恶性肿瘤患者来说非常重要。我们正在与合作伙伴合作，开发更加快速的方法，将制造方法缩短到一天。”

这两项I期临床试验涉及31名儿童患者和23名成人患者，分别位于俄罗斯和美国克利夫兰市。经过17个月的中位随访，ALL完全反应者的一年生存率为79.2%，中位反应时间为10.2个月。对于非霍奇金淋巴瘤（NHL），完全反应者的一年生存率为92.9%，中位反应持续时间尚未达到。

CAR19-T细胞首先在癌症细胞系和小鼠异种移植模型中进行了测试，均获得积极的结果。参与了大学附属医院塞德曼癌症中心的这两项临床试验的血液学者Leland Metheny博士说，“对于NHL来说，结果非常好。这些小鼠中有很大一部分是可治愈的。”

图片来自Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-27312-6。

重要的是，在小鼠异种移植实验中，当地设施生产的新鲜CAR19-T细胞被证明比在CAR-T细胞治疗应用中更常用的细胞低温冻存具有优势。在研究的第11天和第13天，与剂量匹配的低温冻存的CAR19-T细胞相比，输注新鲜制造的CAR19-T细胞可显著降低肿瘤负荷。在研究的第21天和第28天，用新鲜制造的CAR19-T细胞和低温冻存的CAR19-T细胞治疗的小鼠组别都对肿瘤产生类似的强效排斥。然而，新鲜制造的CAR19-T细胞提前8天减少了肿瘤负荷，并立即开始减少肿瘤负荷，而低温冻存的CAR19-T细胞在控制生长之前首先允许肿瘤生长。

Metheny博士说，“与低温冻存的CAR19-T细胞相比，输注新鲜制造的CAR19-T细胞的小鼠在清除NHL方面表现得更好、更有效。关于低温冻存技术对CAR-T细胞的影响，我们还不知道一些情况。”

除了这两项临床试验，Metheny博士在大学附属医院塞德曼癌症中心的同事们也正在进行一项CAR-T细胞临床试验，该试验使用全人类蛋白---美国全国只有少数几个地方为患者提供这种选择。

领导这项使用全人类蛋白的临床试验的大学附属医院塞德曼癌症中心肿瘤学者Benjamin Tomlinson博士说，“我们引入到T细胞表面上的CAR受体上的抗体部分是一个完全的人类序列。理论上，它可能会有较少的不良事件，因而略稍微安全一些，但仍然攻击相同的靶标。最大的问题是，由于没有外来成分，它是否会更有效地激发信号传递。人与人之间的联系应该比人与小鼠之间的联系更好一些，它可能不会产生我们在常规CAR-T细胞中所看到的那种反应，所以这就是我们正在探索的。我们已经开启了这项人源化的CAR-T细胞临床试验，并已成功地治疗了淋巴瘤和ALL患者。”

此外，Wald博士及其同事们最近还报告了他们确定潜在生物标志物方面的研究工作，这些生物标志物可能有助于预测接受CAR-T细胞疗法的患者的临床结果。他说，“我们希望这将有助于设计下一代的CAR-T细胞疗法。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Michael Maschan et al. Multiple site place-of-care manufactured anti-CD19 CAR-T cells induce high remission rates in B-cell malignancy patients. Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-27312-6.