Nature子刊:口服瑞德西韦母药GS-441524对雪貂SARS-CoV-2有效

瑞德西韦是一种被批准用于COVID-19治疗的抗病毒药物，但其更广泛的应用受到静脉注射的限制。口服生物利用瑞德西韦模拟物可促进早期给非住院患者使用，从而提高治疗效益。本研究描述了瑞德西韦母核苷GS- 441524的口服前药GS-621763抗sars - cov -2的疗效。GS-621763和GS-441524都能抑制SARS-CoV-2，包括细胞培养和人气道上皮类器官中的关注变异(VOC)。

口服GS-621763可有效转化为血浆代谢物GS-441524，在肺中可转化为与瑞德西韦相同的三磷酸盐代谢物，具有一致的活性机制。每日两次口服10 mg/kg GS-621763可将雪貂的SARS-CoV-2负担降低到几乎检测不到的水平。当对VOC P.1 γ γ进行治疗性剂量时，口服GS-621763可阻止病毒复制，并防止病毒传播给未经治疗的接触动物。这些结果证明了口服瑞德西韦在SARS-CoV-2感染相关动物模型中的治疗效果。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26760-4

全球COVID-19大流行已导致远远超过1.5亿例病例，估计350万人死亡。大流行的社会经济和地缘政治影响是前所未有的，很可能只有在大流行后几年才会完全显现出来。迄今为止，瑞德西韦是FDA批准的唯一一种用于治疗COVID-19的小分子抗病毒药物。

瑞德西韦最初被发现用于呼吸道合胞病毒，是一种必须静脉给药的核糖核苷类似物的单磷酸酰胺前体药物。强制性的非肠道注射限制了COVID-19门诊患者获得瑞德西韦治疗的机会，从而缩小了针对急性病毒感染的直接作用抗病毒药物有望发挥最大效果的治疗窗口。口服活性COVID-19疗法有可能使患者受益最大化，并在理想情况下防止进展为严重疾病。

一些口服治疗候选者，如EIDD-2801/ molnupiravir和AT-527，正处于临床试验的后期阶段，但目前，只有瑞德西韦已证实对人类COVID-19治疗有效。尽管瑞德西韦的血浆半衰期很短，但在静脉注射后，它在非啮齿动物体内足够稳定，可以分布到肺等组织中，在那里它迅速转化为其单磷酸盐代谢物，然后有效地合成为具有生物活性的三磷酸盐GS-443902。

另一种产生GS-443902的策略是直接给药瑞德西韦母核苷GS-441524，但由于GS-441524对其单磷酸盐的代谢效率较低，要在肺组织中产生同等浓度的GS-443902，需要比从静脉注射瑞德西韦获得的GS-441524更高的每日全身暴露量。此外，GS-441524在一些物种中表现出较差的口腔生物利用度。为了获得口服给药后的高暴露率，作者采用了一种提高口服吸收的前药物策略，从而鉴定了GS- 621763，该药物在包括非人类灵长类在内的两种相关动物物种中具有较高的口服生物利用度。

SARS-CoV-2可有效地感染雪貂和水貂等鼬类动物，据报道，水貂和人类之间存在直接和反向的人畜共患病传播。被感染的雪貂只有轻微的临床症状，但病毒容易在上呼吸道复制，并且在鼻腔灌洗液中释放的病毒量很高，支持有效的动物间传播。因此，雪貂再现了SARS-CoV-2在大多数人类病例中的表现，特别是在儿童和年轻人中。

分别描绘注射或口服吸收后瑞德西韦（RDV；橙色箭头）和 GS-621763（红色/白色药丸；红色箭头）代谢的示意图。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26760-4

本研究采用雪貂模型检测GS-621763口服抗sars - cov -2的疗效。GS-621763前体药物经系统前水解，提供高系统暴露的GS-441524。在测定了口服GS-621763在雪貂体内的血浆药代动力学(PK)谱后，作者检测了口服GS-621763对SARS-CoV-2 USA-WA1/2020 (WA1/2020)株和最近出现的、高度流行的VOC P.1 (γ)系的治疗作用。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Robert M. Cox et al. Oral prodrug of remdesivir parent GS-441524 is efficacious against SARS-CoV-2 in ferrets. Nat Commun 2021 Nov 5;12(1):6415. doi: 10.1038/s41467-021-26760-4.