中性粒细胞胞外陷阱:从生理学到病理学

在宿主防御反应的前线，中性粒细胞抗菌功能已适应对抗不同来源和程度的感染和损伤。中性粒细胞胞外陷阱(NETs)的网状DNA结构的释放是中性粒细胞阻止病原体传播或处理更大体积微生物的重要机制。同时，具有杀菌活性的核蛋白和颗粒蛋白与这些DNA结构结合，促进了被困病原体的消除。

然而，当中性粒细胞在持续炎症时不可控地释放NETs时，这些毒性可能会在宿主中产生不希望的影响。因此，NET积聚可产生血管阻塞、组织损伤和延长炎症，并与多种病理条件的进展和恶化相关。本文综述了NET释放机制和在无菌疾病中的作用的最新进展。作者还讨论了生理调节机制和中性粒细胞异质性在NET形成和组成中的重要性。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34648022/

中性粒细胞是人们抵御微生物病原体的第一道防线，但也能介导组织损伤和无菌性炎症。在中性粒细胞携带的各种抗菌武器中，释放中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)以限制病原体传播和杀死微生物。net是由胞质、颗粒和核蛋白装饰的DNA结构，可以捕获包括细菌、病毒和50种真菌在内的微生物。重要的是，不平衡的免疫反应可能导致NETs释放失调，从而加剧炎症和超出抗菌功能的宿主组织损伤，从而导致多种疾病。

net相关物质主要来自细胞核，因此在核心组蛋白中高度富集，但也包括高水平的颗粒蛋白(中性粒细胞弹性酶(NE)、组织蛋白酶G和蛋白酶3)、髓过氧化物酶(MPO)或胞质蛋白，如S100蛋白。虽然NET蛋白质组组成相当稳定，但其组成蛋白质的相对丰度及其组成可能因刺激而异。值得注意的是，在某些刺激下，NET可能起源于线粒体，最终改变了NET的组成和功能，因为这些细胞器缺乏组蛋白。

这篇综述概述了NET形成的分子控制机制，并描述了NET对无菌急慢性疾病的致病作用。作者还考虑了昼夜节律、微生物组或组织位置对调节NET释放的贡献，并考虑了中性粒细胞异质性对NETosis易感性和NET组成的影响。

NETs主要是通过一种被称为溶解性或自杀性NETosis的细胞死亡程序产生的。这一过程始于表面受体的激活，触发一个程序，该程序在几个小时内完成，并执行4项关键任务: 质膜的渗透，细胞骨架和核膜的分解，染色质的解凝，以及抗菌蛋白在染色质支架上的组装。NETosis使细胞核和线粒体DNA外化。除了溶解程序，另一种快速NET释放机制被称为重要NETosis，从活细胞中挤出细胞核或线粒体DNA。在这里，作者聚焦于溶解性NETosis，因为它是炎症性疾病的主要机制。

溶解性NETosis的调控途径和机制。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34648022/

自从发现 NETosis 以来，作者对 NET 形成的生物学及其对疾病的影响的理解得到了极大的扩展。然而，迄今为止所描述的各种赋予的功能——除了它们的抗微生物活性——表明人对其生物学的理解才刚刚开始。尽管许多这些行为都有病理后果，但NETs在宿主防御和炎症反应调节中的重要性不容忽视。

来自疾病研究的证据表明，NETs的免疫调节特性可能需要允许适当的炎症反应(启动效应)或限制炎症以确保解决。这些免疫调节特性在体内平衡条件下也可能具有重要意义。影响NET功能的另一个重要因素依赖于它们的组成和结构的变化。这种变化可能源于中性粒细胞亚群之间的蛋白质组学和转录组学景观的差异，以及在不同刺激下的激活。

在这里，NETosis的时间(昼夜)和空间调节的证据正在出现，并指出这一过程的生理调节的重要性，以确保在宿主防御的情况下最大的有效性，同时防止组织损伤或血管阻塞。当了解NET生物学和识别控制NET释放或清除的生理因素时，所有这些方面都值得考虑。干预这些生理过程的治疗策略需要替代基于抑制NETosis或NET降解的治疗，在不改变其宿主防御功能的情况下防止其致病失调。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Andres Hidalgo et al. Neutrophil extracellular traps: from physiology to pathology. Cardiovasc Res 2021 Oct 14;cvab329. doi: 10.1093/cvr/cvab329.