Neuron：识别出与肌萎缩性脊髓侧索硬化症等疾病发生相关的运动神经元“毒素”

2022年3月21日 讯 /生物谷BIOON/ --非细胞自主机制会导致神经变性疾病的发生，比如肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆症（FTD），其中星形胶质细胞是释放不明因子并对运动神经元（MNs）产生一定的毒性。近日，一篇发表在国际杂志Neuron上题为“Excessive release of inorganic phosphate by ALS/FTD astrocytes causes non-cell-autonomous toxicity to motoneurons”的研究报告中，来自智利的科学家们通过研究发现，在ALS和FTD患者机体中，星形胶质细胞或会释放一种无机多磷酸盐来促进运动神经元的死亡，而这或许就是这些疾病发生的特征。

图片来源：Pixabay/CC0 Public Domain

研究者Brown表示，我们对这些早期的研究结果感到非常高兴，这些研究结果或许为阐明ALS的发病机制提供了完整全新的视角，并为发现疾病的生物标志物和治疗性靶点提供新的假设和可能性。ALS和FTD的主要特征是脊髓和大脑额叶中运动神经元的退化，但这种神经毒性发生的原因目前研究人员仍然难以捉摸，尽管研究人员在确定诱发这些神经变性障碍的遗传突变方面取得了很大的研究进展，但对于绝大多数病例而言，他们仍然没有识别出特殊的遗传突变，这些遗传改变如何影响神经元，以及毒性因子可能产生的影响效应，研究人员并不清楚。

此前研究结果表明，星形胶质细胞或能释放一种或多种毒性因子来促进运动神经元的死亡，这项研究中，研究人员发现，“讨厌”的神经毒性因子或许就是一种常见的无机多磷酸盐，其能被携带一系列ALS/FTD相关突变（包括SOD1、TARDBP和C9ORF72）的小鼠和人类星形胶质细胞所释放。这种名为polyP的毒性因子是一种无处不在的带负电且存在于所有有机体（包括从细菌到哺乳动物等）中的无机生物聚合物，这些多聚磷酸盐在细胞中发挥着多种功能，包括能量储存、膜通道的形成、基因活性的控制、酶功能的调节以及压力反应等。

研究者van Zundert说道，我们最大的惊喜在于，这种毒性因子并不是一种新型或罕见的蛋白或多肽，而是一种非常简单的无机分子，其主要存在于自然界中每一种被测试的细胞中，而且在超过30亿年的进化中处于保守的位置。这项研究的一个重要发现就是，来自家族性和散发性ALS病例机体的人类脑脊液样本或许表现出了polyP浓度的增加。本文研究结果表明，当脊髓神经元暴露于polyP时就会再现ALS星形胶质细胞培养物所产生的毒性效应，从而就会导致机体过度兴奋，并增加钙离子涌入神经元的浓度以及增强运动神经元的死亡。此外研究人员还发现，通过降低polyP的水平或许就能使得运动神经元从星形胶质细胞的毒性作用中得到挽救。

本文研究支持了这样一种观点，即从胞外降低polyP的水平或能作为一种创新性的治疗多种类型ALS/FTD的疗法。早在2008年，研究者van Zundert等人就发现，运动神经元电兴奋性的增加或许是ALS小鼠模型的早期关键特征，从2014年研究人员就开始考虑polyPs或许就是引起机体过度兴奋性的原因，当时有报道该分子能作为一种胶质传递器介导星形胶质细胞和神经元之间的交流沟通。

图片来源：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(22)00148-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0896627322001489%3Fshowall%3Dtrue

ALS和FTD是两种具有破坏性且难以治愈的疾病，ALS是一种进行性的神经变性疾病，其主要涉及控制自主肌肉的运动神经元的丧失；大约10%的ALS都是家族性疾病，即从父母遗传而来，其是由于父母机体DNA的遗传性突变所致；其余90%的病例都被分类为散发性病例，即发生在没有家族史的情况下。据估计，美国每年大约由6000例ALS新诊断患者。同样地，FTD最初被称为皮克氏病(Pick's disease)，其是最常见早发性痴呆症的形式之一，仅次于阿尔兹海默病，FTD是由额叶或颞叶的神经元缺失所引起的。

综上，本文研究结果表明，星形胶质细胞衍生的过量polyP或许能作为非细胞自主运动神经元变性的关键因素，同时其还能作为ALD/FTD的一种潜在治疗性靶点；此外，polyP还能作为一种指示ALS/FTD发生的新型生物标志物。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Cristian Arredondo，Carolina Cefaliello，Agnieszka Dyrda, et al. Excessive release of inorganic phosphate by ALS/FTD astrocytes causes non-cell-autonomous toxicity to motoneurons, Neuron (2022). DOI:10.1016/j.neuron.2022.02.010