Nat Cancer：新生霉素或有望杀灭存在DNA修复故障的肿瘤细胞

2021年6月21日 讯 /生物谷BIOON/ --DNA聚合酶theta（POLθ或POLQ）是具有同源重组（HR，homologous recombination）缺陷的合成致死型，同时其也是HR缺陷癌症的候选靶点；此前研究人员通过研究发现，一种在20世纪50年底啊被开发并在很大程度上被更新的药物替代的抗生素（新生霉素）或能选择性对靶向作用并杀灭具有常见遗传缺陷的癌细胞，这一研究结果或能帮助研究人员进行药物新生霉素（novobiocin）在携带异常肿瘤患者机体中的临床试验。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s43018-021-00203-x

近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“A first-in-class polymerase theta inhibitor selectively targets homologous-recombination-deficient tumors”的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过对实验室细胞系和肿瘤模型进行研究发现，新生霉素能选择性地杀灭携带异常BRCA1或BRCA2基因的肿瘤细胞，而这些基因能帮助修复损伤的DNA，该药物甚至能有效治疗对诸如PARP抑制剂耐受的肿瘤细胞，如今PARP抑制剂成为了治疗携带DNA修复故障的癌症的主要疗法。

研究者Alan D'Andrea表示，PARP抑制剂代表了治疗携带BRCA1、BRCA2或其它参与DNA修复的基因的一系列癌症疗法的一大进展；通过促进肿瘤细胞积累额外的遗传损伤，其基本上就会使得细胞失去功能并导致细胞死亡。这些抑制剂药物对很多患者都非常有效，但患者最终会对药物耐受并且出现疾病复发，而目前研究人员迫切需要开发出能克服这种耐受性的新型药物。

不论是遗传还是获得性的，BRCA突变在相当大一部分乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌患者中都存在，当两个方面的研究聚焦到肿瘤细胞中的一种关键酶类时，研究人员就发现了新生霉素在治疗PARP抑制剂耐受性肿瘤上的有效性。2015年，研究人员通过研究发现，BRCA1和BRCA2基因功能较差的肿瘤在生长和存活过程中尤其依赖于一种名为POLθ的酶类，而本文研究中，研究人员在BRCA缺陷的肿瘤中对数以千计的药物分子进行筛选来观察是否存在一些分子会对肿瘤生长产生一定的效应，这项筛选是在实验室批准的细胞系、类器官（肿瘤组织的三维培养物）和动物模型中进行的。

通过生化分析和基于细胞的分析，从小分子筛选获得的polyθ抑制剂的特征。

图片来源：Zhou, J., et al. Nat Cancer 2, 598–610 (2021). doi：10.1038/s43018-021-00203-x

在测试的众多分子和药物中，有一种名为新生霉素的药物就因能够杀灭肿瘤细胞同时还不影响正常未受损伤的细胞，新生霉素在细胞内靶向作用的目标蛋白是研究人员非常熟悉的（POLQ），尤其是被称之为APTase酶结构域的部分。当研究人员深入分析有关新生霉素的文献报道时，他们发现了一个让他们非常惊喜的事情；尽管作为一种抗生素被开发和使用，但直到20世纪90年代新生霉素才在临床试验中用于治疗难治型癌症的治疗；大部分患者并不会因该药物而获益，但有有小部分患者的癌症得到了缓解或稳定。

研究者表示，当时并没有人知道这种药物的目标，但如今研究人员知道了，但同时他们也有迹象表明哪些患者可能更需要得到帮助。在前期研究基础上，研究人员发起了一项利用新生霉素来治疗BRCA缺陷癌症患者的临床试验，这些患者都对PARP抑制剂产生了获得性耐受性；研究者表示，因为其是一种安全且批准用于治疗其它疾病的药物，而新生霉素作为本文研究的制剂或许存在更多优势。D'Andrea说道，我们希望能对特殊患者（患者机体所携带的肿瘤拥有能指示机体对药物可能性反应的分子特征）进行研究来测试单独使用新生霉素或将新生霉素与其它制剂联合给患者带来的治疗效应。

综上，本文研究结果表明，新生霉素或有望单独或与PARP抑制剂联合使用来治疗同源重组缺陷的肿瘤，包括对PARP抑制剂产生获得性耐受性的肿瘤等。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Zhou, J., Gelot, C., Pantelidou, C. et al. A first-in-class polymerase theta inhibitor selectively targets homologous-recombination-deficient tumors. Nat Cancer 2, 598–610 (2021). doi：10.1038/s43018-021-00203-x