Nature：重磅！科学家鉴别出胰腺癌的新型治疗靶点

2019年4月1日 讯 /生物谷BIOON/ --癌细胞往往需要大量的“食物”来生存并生长，近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的科学家们发现了一种能饿死胰腺癌细胞的新方法；文章中研究者利用了一种先进的方法来追踪胰腺癌细胞如何重排细胞表面的蛋白质，名为多配体蛋白聚糖-1（SDC1）的蛋白质能移动到细胞表面来对突变的KRAS信号产生反应，KRAS蛋白存在于超过90%的胰腺导管腺癌中。

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研究者指出，细胞表面SDC1的定位对于胰腺癌细胞上调巨胞饮(macropinocytosis)过程非常重要，巨胞饮是细胞用来从周围环境中净化资源从而转化为能量或促进细胞分裂的一种机制，尽管胰腺癌细胞中突变的KRAS能够激活巨胞饮过程，但控制该过程的分子机制目前研究人员并不清楚，研究者发现，SDC1能对来自KRAS的信号产生反应并在细胞表面积累从而诱导上述途径。

研究者Draetta说道，截至目前为止，科学家还无法实现对巨胞饮过程进行药理学的抑制，但本文研究中我们发现了SDC1调节KRAS驱动的巨胞饮过程的关键角色，这对于深入理解SDC1的靶点作用并开发新型胰腺癌疗法提供了新的线索。细胞表面是动态变化的，细胞膜会对于来自细胞和外部环境的信号做出反应进而移动，在癌细胞中，遗传突变会给予细胞严格的指令优先选择支持细胞无限增殖的信号通路。

研究者表示，深入理解KRAS突变重排细胞膜的功能或能帮助揭示胰腺癌细胞生存的关键途径信息；在细胞表面往往会开启多种致癌过程，KRAS在生理和功能上能与肿瘤转化和维持所必须的直接信号发生相互作用，目前深入理解细胞表面组（surfaceome）在技术上还存在一定限制，以胰腺癌为例，目前研究者并未阐明在KRA信号存在的背景下胰腺癌细胞表面组功能和组成的遗传控制机制。

由于KRAS突变在胰腺导管腺癌中非常频繁，因此研究者就想设计一种方法来研究KRAS关闭或开启的胰腺癌模型中的细胞表面组特性。研究者发现，癌细胞表面蛋白质会剧烈变化来响应KRAS的表达，而且当KRAS表达时SDC1也是一种大量存在的蛋白质，文章中研究者首次发现，KRAS能够知道SDC1穿过细胞表面发挥作用，利用不同的方法来抑制SDC1整合到细胞膜中，研究者证实，尽管SDC1在细胞内也存在，但其当其穿梭到细胞表面时才会上调巨胞饮过程。

尽管目前研究者理解了KRAS在维持胰腺癌细胞活性上的重要性，但他们仍然很难靶向作用KRAS，目前临床上并没有可用药物能够关闭KRAS信号从而杀灭癌细胞，因此理解SDC1在KRAS的控制下为胰腺癌细胞供应能量或许能促进靶向SDC1的疗法来治疗恶性突变的肿瘤组织，同时也能使癌细胞对治疗手段变得更加敏感；最后研究者Draetta说道，我们认为，细胞表面是我们寻找线索来阐明为何癌细胞在功能上与正常细胞存在差异的最佳地点，目前研究者正在检测针对SDC1的单克隆抗体是否能治疗多发性骨髓瘤，这或许为后期开发新型胰腺癌临床疗法提供了新的线索和思路。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Wantong Yao, Johnathon L. Rose, Wei Wang, et al. Syndecan 1 is a critical mediator of macropinocytosis in pancreatic cancer, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1062-1