Experi Neurol：科学家揭示阿尔兹海默病患者记忆缺失发生的分子机理

2022年1月29日 讯 /生物谷BIOON/ --早老素（PS，Presenilins）能形成γ-分泌酶复合体的活性亚单位，从而介导多种I型质膜蛋白的蛋白质分解清除，PSEN1/2基因的功能缺失突变是引发家族性阿尔兹海默病（fAD）的主要原因，然而，与PS功能缺失相关的神经元缺陷的PS/γ-分泌酶底物，研究人员并不是非常清楚；突触前质膜轴突蛋白（Nrxn，neurexin）家族成员或许是介导与PS功能缺失相关的突触和记忆缺陷的候选者，此前研究结果表明，fAD关联的PS突变或遗传和药理学介导的PS失活无法有效清除Nrxn的C末端片段（NrxnCTF），从而就会导致突触前终端的异常积累。

NrxnCTF转基因小鼠的产生。

图片来源：DOI:10.1016/j.expneurol.2021.113896

近日，一篇发表在国际杂志Experimental Neurology上题为“Selective expression of the neurexin substrate for presenilin in the adult forebrain causes deficits in associative memory and presynaptic plasticity”的研究报告中，来自西班牙的科学家们通过研究发布了他们在阿尔兹海默病研究领域取得的新成果，他们所获得的数据表明，成年人大脑中突触蛋白neurexin（轴突蛋白）片段的积累或许会引发特定的记忆缺失。

这一研究结果是科学家们对来自患者机体样本中相关蛋白研究的初步步骤，旨在预防这种蛋白的积累以及由此所产生的相关症状；研究人员从对小鼠模型的研究中获得相关数据，而这种模型能够再现疾病发生期间患者机体大脑中蛋白片段的积累情况。文章中，研究人员重点对轴突蛋白片段进行研究，即NrxnCTF。该片段会在诱发家族性阿尔兹海默病的Presenilin基因突变的情况下发生积累，研究人员观察到，其在成体动物模型大脑的实验性积累或会引发特定的记忆缺陷，这些疾病实验模型对于科学家们识别致病性机制以及设计有效的疗法都至关重要。

图片来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014488621003046?via%3Dihub

研究人员在行为研究中观察到，NrxnCTF蛋白片段的积累会产生一种依赖于大脑杏仁核的联想记忆的缺失，研究人员通过合作利用小鼠的电生理记录研究了其大脑中从前额叶皮层到杏仁核中的突触连接，相关研究结果表明，NrxnCTF的积累还会产生突触前可塑性的缺陷。综上，本文研究结果表明，相关研究数据或能从功能上将NrxnCTF的积累与联想记忆和短期突触可塑性之间联系起来，同时也指出了NrxnCTF的受损清除或许能作为阿尔兹海默病的一种新型介导子。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Ana C.Sánchez-Hidalgo,Francisco Arias-Aragón,M.TeresaRomero-Barragán, et al. Selective expression of the neurexin substrate for presenilin in the adult forebrain causes deficits in associative memory and presynaptic plasticity, Experimental Neurology (2021). DOI:10.1016/j.expneurol.2021.113896