安进PCSK9抑制剂Repatha儿科3b期研究达主要终点

2020年8月27-29日，欧洲肝病学会（EASL）年会暨数字化国际肝脏大会（DILC）以线上会议形式隆重召开，这是EASL首次以“数字化会议”模式召开的年度盛会，吸引来自世界各地的科学和医学专家了解肝脏研究的最新进展，并交流临床经验。

8月29日，安进公布降胆固醇药物Repatha（中文商品名：瑞百安，通用名：evolocumab，依洛尤单抗）治疗10-17岁杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）儿科患者IIIb期HAUSER-RCT研究的阳性数据。研究表明，当联合他汀类药物和其他降脂疗法时，与安慰剂相比，Repatha显着降低了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。这些数据在8月29日至9月1日召开的2020年欧洲心脏病学会（ESC）在线年会上公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》。

HeFH是一种遗传性疾病，患儿出生时表现为高水平的LDL-C，这会加速ASCVD的发展，导致心血管事件的总体风险增加。家族性高胆固醇血症（FH）患者患心脏病的风险是普通人群的20倍左右。FH患儿在体重正常、饮食良好、运动量充足的情况下，LDL-C水平仍然很高，从很小的时候就面临心血管事件风险。

HAUSER-RCT是一项3b期、多中心、随机（2：1）、双盲、安慰剂对照研究，在10-17岁HeFH患者中开展，评估每月一次皮下注射Repatha 420mg（n=104）与安慰剂（n=53）治疗24周的疗效、安全性和耐受性。研究中患者随机分组按LDL-C（＜4.1 vs ≥4.1mmol/L）和年龄（＜14岁 vs ≥14岁）进行分层。关键资格标准包括在筛查前接受低脂饮食和最大耐受剂量降脂疗法（LLT）≥4周但空腹LDL-C水平≥3.4 mmol/L。主要终点是从基线至治疗第24周LDL-C水平的百分比变化；次要终点包括：从基线至第22周和第24周LDL-C的平均百分比变化、从基线至第24周LDL-C的变化，从基线至第24周非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）的百分比变化、总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）比值、ApoB/载脂蛋白A1（ApoA1）比值。进一步的安全性评估包括Tanner分期、激素水平、颈动脉内膜中层厚度和基于计算机的认知评估。

结果显示，研究达到了主要终点：治疗第24周，与安慰剂组相比，Repatha组LDL-C水平相对基线平均降低38.3%、LDL水平绝对降低68.6mg/dL。

此外，与安慰剂组相比，Repatha组在次要脂质参数方面相对基线也表现出改善，包括：22-24周平均LDL-C降低42.1%，第24周non-HDL-C水平降低35.0%，第24周ApoB水平降低32.5%，第24周ApoB/ApoA1比值降低36.4%。

研究中没有发现新的安全风险。Repatha组高于安慰剂组（>1%）的最常见治疗期间出现的不良事件（TEAE，>2%）包括头痛、口咽痛、流感、流感型疾病、上呼吸道感染和便秘。

有效管理HeFH儿童的LDL-C水平非常重要，这将有助于延缓心血管疾病的发展。来自HAUSER-RCT研究的数据证实：对于已经在接受降脂治疗、但需要进一步降低LDL-C的HeFH儿童，Repatha是一种安全有效的治疗方案。

降胆固醇新药竞争格局

Repatha是一种靶向人前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）的人单克隆抗体，该药与PCSK9结合，抑制循环中的PCSK9与低密度脂蛋白（LDL）受体（LDLR）结合，阻止PCSK9介导的LDLR降解，使得LDLR可再循环回到肝细胞表面。通过抑制PCSK9与LDLR的结合，Repatha增加了能够从血液中清除LDL的LDLR数量，从而降低LDL-C水平。

PCSK9抑制是继他汀类之后降胆固醇领域的一个重大突破。截止目前，已有2款单抗类PCSK9抑制剂获得批准，另一款是赛诺菲/再生元的Praluent。2款药物均为生物药，价格昂贵，因此自上市以来展开了长期的激烈价格战，以争夺市场霸主地位。儿科研究的成功，对于安进来说非常重要，这将帮助扩大Repatha的患者池，由成人扩展至青少年。

在双方激烈较量之际，作为后来者的诺华，也希望凭借siRNA疗法inclisiran进入PCSK9市场，该疗法是97亿美元收购TMC的核心资产，一年只需皮下注射2次，在美国和欧盟已进入审查。与此同时，3款药物也面临着新的挑战者，即Esperion公司的首创ACL抑制剂Nexletol（bempedoic acid）及其复方药Nexlizet（bempedoic acid/依折麦布），2款药物具有一种全新的降胆固醇机制，已于今年上半年获得美国和欧盟批准上市，其价格仅为PCSK9单抗的一小部分。可以预见，在降胆固醇药物市场，接下来的竞争将进一步加剧。(生物谷Bioon.com）