三项研究揭示肿瘤如何劫持免疫系统抵抗放射治疗！

2019年5月5日讯 /生物谷BIOON /——十多年前，放射肿瘤学家注意到一个有趣的现象:有时局部使用放射治疗肿瘤可以刺激免疫系统，使整个免疫系统地攻击癌症。这就好像使用辐射可以以某种方式唤醒免疫系统，使其意识到癌症的存在。从那时起，人们就开始努力利用这种效应，希望通过放射疗法和免疫疗法的结合创造出这种系统性的抗癌活性。

不幸的是，“我们已经尝试了许多与放射疗法的结合——三联疗法，不同的目标策略等——但我们仍然不能治愈肿瘤，”剑桥大学（CU）癌症中心的研究员、医学院放射肿瘤学的助理教授Sana Karam医学博士说道。

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那么是什么导致了肿瘤对放疗的抗药性呢?在发表在《Journal of the National Cancer Institute》上的一项新研究中，Karam和同事们表示，这可能是由于一种被称为T调节细胞或Treg细胞的特殊免疫细胞。正如身体有打开免疫系统的机制一样，它也有关闭免疫系统的方法，Treg就是其中一种，它的功能就像一个“关闭”开关，阻止免疫系统在健康组织中疯狂运行。Treg是一种免疫抑制细胞，可以抑制效应T细胞。但是Treg也阻止T细胞杀死癌细胞。

在这项研究中，Karam与第一作者Ayman Oweida博士一起发现，仅仅放疗或Treg耗损不足以杀死生长在小鼠体内的头颈部癌症，但是这两种策略结合起来可以有效地减少肿瘤。这种策略是有道理的:辐射打开了免疫系统，而Treg的消耗确保了癌症无法关闭它。“如果你只是通过去除Treg来达到这个目的，就没有效应T细胞。你需要一些东西来刺激免疫系统，一些东西来激活T效应细胞，在我们的研究中，辐射就发挥这个作用。不幸的是，我们没有一种好的、安全的药剂可以安全清除人类体内的Treg。我们这样做是一个了解生物学的好方法，但对病人来说，这不是一个好策略，”Karam说。

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这就不得不说第二部分的研究。Karam也在进行一个关于早期胚胎发育的研究。具体来说，在发育中的大脑中，EphB4和ephrinB2之间的“握手”对神经发生至关重要，但之前的研究表明，在包括头颈部和胰腺癌在内的许多癌症中，EphB4和/或ephrinB2的水平都有所上升。“对EphB4的研究不仅针对癌症，还针对许多免疫系统起关键作用的疾病。在癌症方面，我们已经证明，当你抑制了EphB4和ephrinB2之间的相互作用，你的肿瘤生长就会减少。我们正在CU癌症中心开展一项试验，使用一种药物抑制EphB4-ephrinB2之间的相互作用。但是我们也想知道为什么抑制这种相互作用会对肿瘤起作用，”Karam说道。

该小组最近与第一作者Shilpa Bhatia博士共同发表在《Cancer Research》杂志上的论文显示，抑制这种EphB4和ephrinB2之间的通讯最显著的结果是T调节细胞的减少。“这完全是机缘巧合，”Karam说。“在这项研究中，我们真的没有研究Treg的计划。许多研究都集中在激活T效应细胞上。但是我们在我们的模型中发现，当我们以支持EphB4-ephrinB2的相互作用时，我们并没有看到更多的T效应细胞，而是突然清除了Treg抑制细胞使T效应细胞能够更加活跃并发挥作用。”Karam说道:“这两项研究都是同时进行的，我们碰巧在Tregs上找到了共同点。这就是科学之美，你永远不知道你会得到什么。”

在与第一作者Shelby Lennon共同发表在《Clinical Cancer Research》杂志上的第三项研究中，研究小组在胰腺癌模型中测试了ephrinB2的抑制作用。长期以来，研究人员都知道胰腺癌的ephrinB2表达与预后不良有关。通过与多个合作者合作，研究人员发现抑制ephrinB2会导致这些肿瘤纤维化程度更低，这意味着肿瘤被交联胶原纤维包裹的密度更低，此前已有研究证明抗癌药物在胰腺肿瘤中的渗透能力较差,胰腺癌受到免疫系统影响的程度也更低，且更容易转移。

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Karam说:“我们看到纤维化显著减少，疾病负担显著减轻。” 通常，新的抗癌药物是“自下而上”或“自上而下”进行测试的的:要么对许多药物进行细胞测试，以期发现特定的弱点；或者，科学家们发现了一个特定的弱点，并设计了一种药物来利用它。

目前关于Treg的两项研究似乎碰巧来自两个方向。首先，在一种自上而下的方法中，Treg的存在似乎有助于癌症抵抗放疗；第二，在自下而上的方法中，似乎抑制EphB4-ephrinB2轴可以抑制这些Treg。

Karam说:“只有当你真正了解了基本的生物学原理，了解了事物运作的机制，你才能开发出对抗癌症的合理疗法。”现在，随着对Treg产生放射治疗耐药，以及减少EphB4-ephrinB2可以减少Treg的认识，该小组可以继续开发安全有效的药物，以靶向这种癌症生长和耐药机制。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Three studies show how tumors hijack the immune system to resist radiation therapy

【2】Ayman J Oweida et al, The role of regulatory T cells in the response to radiation therapy in head and neck cancer, JNCI: Journal of the National Cancer Institute (2019). DOI: 10.1093/jnci/djz036

【3】Shilpa Bhatia et al. Inhibition of EphB4-ephrin-B2 signaling reprograms the tumor immune microenvironment in head and neck cancers.Cancer Research. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3257

【4】Shelby Lennon et al. Pancreatic Tumor Microenvironment Modulation by EphB4-ephrinB2 Inhibition and Radiation Combination. Clinical Cancer Research DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2811