雌二醇不是女性脑健康守护神？Nat Commun：激素波动才是女性抑郁与阿尔茨海默病关键推手

经期莫名emo、围绝经期情绪起伏不定，家里长辈中女性也更容易出现记忆力衰退的困扰，抑郁症、阿尔茨海默病这些脑相关健康问题，在女性群体中似乎总是更突出。作为女性体内最主要的雌激素，雌二醇长期被视作守护脑健康的“关键力量”，很多人默认它能帮助抵御这些疾病风险。但这份流传已久的认知真的站得住脚吗？

近期Nat Commun发表的重磅研究，用更严谨的双样本孟德尔随机化方法给出了颠覆性答案，彻底厘清了雌二醇与女性脑健康、心理健康的真实关联，打破了固有认知，为女性关心的核心健康问题提供了可靠的科学依据。

女性脑健康与雌二醇的关系学术界争论了好些年，传统的雌激素神经保护假说认为，雌二醇能维护大脑结构完整和认知功能稳定。一些观察性研究也发现，绝经年龄更晚、生殖跨度更长的女性，抑郁症和痴呆风险似乎更低。但这些结论并不统一，有时甚至相互矛盾，混杂因素和反向因果关系的干扰，让雌二醇与脑健康的关联始终没有明确答案。这项新研究采用更严谨的双样本孟德尔随机化方法，终于给出了可靠的科学结论。

研究专门聚焦女性群体，把脑年龄差距作为核心脑健康指标。这个指标是通过磁共振成像预测的脑年龄与实际年龄的差值，数值越高，脑健康状况越差。同时，研究将阿尔茨海默病和抑郁症列为关键结局指标，系统分析了遗传预测的雌二醇相关暴露因素与这些结局的因果关联。纳入的暴露因素包括绝经前后雌二醇水平、生殖跨度、初潮年龄、绝经年龄、分娩次数等，研究还在男性样本中进行了重复验证。此外，研究补充分析了口服避孕药、激素替代治疗等外源性激素使用，以及子宫切除术、卵巢切除术等医疗操作的影响，并通过多变量孟德尔随机化调整了体重指数可能带来的干扰。

研究首先通过全基因组关联研究，鉴定了女性脑年龄差距和雌二醇水平相关的基因组位点。在女性脑年龄差距的全基因组关联研究中，5号和17号染色体上发现两个显著关联的独立基因组位点，涉及14个基因，其中MAPT等5个基因在脑组织中平均表达水平较高；在雌二醇水平（连续变量）的全基因组关联研究中，17号和19号染色体上的两个独立基因组位点与雌二醇水平显著相关，涉及21个基因。

图1 | 女性脑年龄差距的曼哈顿图

图2 | 雌二醇水平（连续变量法）的曼哈顿图

核心研究结果超出预期。无论在绝经前后合并样本、仅绝经前样本还是仅绝经后样本中，连续测量的雌二醇水平与脑年龄差距、阿尔茨海默病、抑郁症均未发现显著因果关联，这一结果在独立的绝经后样本中也得到重复验证。即使用二元法划分雌二醇水平（高于或低于检测限）进行敏感性分析，或是在男性样本中开展同样分析，也未发现雌二醇水平与上述结局存在显著关联。

在终生雌二醇暴露相关因素中，生殖跨度、绝经年龄、分娩次数与所有结局指标均无显著因果关联。初潮年龄与抑郁症在单变量分析中曾显示显著关联（b=-0.09，se=0.04，p=0.04），但经多重比较校正后，该关联不再显著，且在其他估计方法中也未能得到验证。补充分析中，外源性激素使用及相关医疗操作与结局指标同样无显著关联。多变量分析显示，体重指数与抑郁症存在显著关联，但雌二醇水平的影响仍不显著。

图3 | 工具变量对初潮年龄（暴露因素）和抑郁症（结局指标）的影响

这项研究以严谨的设计，有效规避了传统观察性研究的固有局限性，明确了雌二醇水平及相关暴露因素与女性脑健康和心理健康之间不存在直接因果关联。这一发现改变了人们对雌二醇生理功能的固有认知，提示此前观察性研究中发现的关联可能源于混杂因素或反向因果关系，而激素波动而非绝对激素水平，可能才是调节女性脑健康与心理健康的关键。

对于广大女性而言，这项研究结果并非否定雌二醇的生理意义，而是为理解脑相关疾病的发病机制提供了更精准的参考，也为临床干预指明了新方向。未来研究将更聚焦激素波动的作用，以及不同生命周期中激素变化对大脑的影响，比如月经周期、围产期、围绝经期的激素波动如何作用于大脑。这将为女性抑郁症、阿尔茨海默病等疾病的预防和干预提供更具针对性的方案，推动个体化医疗在女性健康领域的进一步发展。这项研究，不仅为长期以来的学术争议画上了阶段性句号，更让我们对女性脑健康的认知迈出了关键一步。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Oppenheimer, H., van der Meer, D., Schindler, L.S. et al. No causal links between estradiol and female’s brain and mental health using Mendelian randomization. Nat Commun 16, 10915 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-65878-7