Nat Commun：通过在肿瘤位点提高免疫力来增强机体的抗癌作用效果

2021年12月19日 讯 /生物谷BIOON/ --靶向作用T细胞的共刺激受体的抗体如今已经被开发出来用于激活癌症免疫疗法中的T细胞免疫，然而，在肿瘤浸润性的免疫细胞中往往缺少共刺激分子的表达，这或许就会阻碍抗体所介导的免疫疗法。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Biomimetic nanoparticles deliver mRNAs encoding costimulatory receptors and enhance T cell mediated cancer immunotherapy”的研究报告中，来自俄亥俄州立大学等机构的科学家们通过研究对小鼠进行研究发现，利用纳米技术来提高癌症肿瘤位点的免疫反应或许能增强晚期疾病中免疫疗法治疗的效率。

细胞分裂期间的癌细胞。

图片来源：National Institutes of Health

在多种类型癌症的小鼠模型中，科学家们能促进T细胞的激活，T细胞是免疫反应的重要战士，在肿瘤中其能以一种特殊方式来改善与抗体疗法的相互作用，目前研究人员正在进行相关的临床试验。研究人员将携带信使RNA的纳米抗体直接注射到了肿瘤位点，来帮助T细胞在其表面产生特殊的受体，6小时后，所递送的实验性单克隆抗体就能与这些受体相互作用并发挥其杀灭癌细胞的功能。

这种技术使10只患有淋巴瘤的小鼠中6只机体中消除了肿瘤，当其其它能帮助放大机体免疫反应的药物联合使用时，其在治疗黑色素瘤上也会变得非常有效。研究者Yizhou Dong说道，T细胞对于抵御多种疾病（不仅仅是癌症）非常重要，因为研究人员很难调控其功能。当研究人员注射了治疗相关的mRNA后，T细胞就会利用受体装饰其表面，这就会使其具有附加功能，即增殖、招募其它免疫细胞并产生有用的蛋白质；而当T细胞大幅增加这些受体时，抗体就会与受体相互反应，并执行研究者所知道这种互动所产生的所有功能。

尽管增加T细胞的激活是研究的最终目标，但设计出最有效的纳米颗粒来携带mRNA也同样重要，研究者Dong的实验室一直专注于利用纳米颗粒来运输mRNA作为一种治疗性策略，其在针对败血症等多种疾病的动物研究中都取得了很好的研究结果。此外研究人员还利用组成细胞膜的中多组分中的一种设计出了一种新型的纳米颗粒，随后研究人员装载了纳米颗粒货物，即携带生产T细胞所表达的分子指令的mRNA，其能作为机体免疫系统的一部分，这些纳米颗粒直接被研究人员注射到了携带特定癌症的小鼠模型的肿瘤中，并能进入到肿瘤浸润性的T细胞中国来扩大其受体的表达。

研究者表示，他们等待了6个小时直到细胞产生了足够的受体，随后他们将抗体注射到肿瘤中，并在T细胞上发现了其受体，从而就会触发其相应的功能。联合疗法的测试在黑色素瘤和B细胞淋巴瘤小鼠模型中产生了最佳的治疗效果，纳米颗粒和抗体的运输完全消除了小鼠机体中60%的肿瘤，而且这要比单独使用抗体治疗的结果要好得多，且免疫反应的增强也有其持久力，随后淋巴瘤细胞被注射到了经过治疗并不携带肿瘤的小鼠机体中，淋巴瘤就无法在小鼠机体中存活足够长的时间来形成肿瘤。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-27434-x

研究者Dong说道，如果我们使用未经治疗的小鼠，其机体中的肿瘤尺寸就会增加很多，但对于那些经过治疗的小鼠而言，疗法就会杀灭其机体中的原发性肿瘤并使得肿瘤无法继续生长。事实证明，在治疗黑色素瘤上研究人员面临着艰巨的挑战，然而，当他们在组合性疗法的基础上额外添加了两种能干扰癌细胞阻断机体免疫反应的抗体后，这种方法就使得小鼠的完全反应率达到50%，并能预防肿瘤的复发；这种多重性的疗法或许就能减少小鼠模型机体中癌症转移到肺部的几率。

将治疗直接集中在肿瘤位点或许是一种新方法，其能训练宿主机体的免疫系统来识别局部和循环的癌细胞，同时还会降低患者机体副作用的风险；本文研究提供了一定的证据表明研究者所开发的新型技术平台或能用来增强免疫疗法的治疗效果。为此研究人员还想测试更多的材料来观察是否其能运输mRNA至更多的T细胞来进一步增强其效率，最终研究人员希望，在某些癌症上，这或许能帮助通过诱导抗肿瘤免疫力来产生更强的免疫系统功能。

综上，本文研究结果支持了一种概念，即将编码共刺激受体的mRNA与其相应的激动性抗体相结合来作为一种新型策略，从而增强癌症免疫疗法的治疗效率。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Li, W., Zhang, X., Zhang, C. et al. Biomimetic nanoparticles deliver mRNAs encoding costimulatory receptors and enhance T cell mediated cancer immunotherapy. Nat Commun 12, 7264 (2021). doi：10.1038/s41467-021-27434-x