2月Nature杂志不得不看的重磅级亮点研究

时间匆匆易逝，转眼间2月份即将结束，在即将过去的2月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对相关文章进行了整理，与大家一起学习！

图片来源：Pixabay/CC0 Public Domain

【1】Nature：当前的新冠疫苗可诱导针对Omicron变体的强大细胞免疫

doi：10.1038/s41586-022-04465-y

2022年1月11日，美国报告了破纪录的135万例新的COVID-19感染病例，打破了之前8天创造的记录。这种极高的病例率---比去年1月的每日感染人数高出四倍---证明了Omicron变体的传播能力。作为SARS-CoV-2（导致COVID-19的冠状病毒）的高度变异版本，Omicron（奥密克戎）变体已被证明能够在接种疫苗的人群中造成突破性的感染，因为它能够逃避人体在接种疫苗后产生的病毒杀伤性中和抗体。

不过，在一项新的研究中，来自美国贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的研究人员证实目前COVID-19疫苗诱导的细胞免疫---保护性免疫细胞的产生，如所谓的杀伤性T细胞和记忆T细胞---对Delta变体和Omicron变体引起的严重疾病提供了强有力的保护。他们评估了47名接种强生公司或Pfizer-BioNTech公司mRNA新冠疫苗的人的样本。

鉴于CD8+T细胞在清除病毒感染方面的作用，细胞免疫很可能对疫苗保护严重SARS-CoV-2疾病做出重大贡献。这可能对Omicron变体特别有意义，因为它极大地逃避了中和抗体反应。

【2】Nature：揭示CAR-T细胞可在人体内持续存在至少10年，并实现白血病持续缓解

doi：10.1038/s41586-021-04390-6

2010年夏天，Bill Ludwig和Doug Olson正在与一种叫做慢性淋巴细胞白血病（CLL）的凶恶血癌作斗争。他们都接受了许多治疗，由于剩下的治疗选择越来越少，他们自愿成为美国宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心和佩雷尔曼医学院正在进行的一项实验性疗法临床试验的首批参与者。该疗法将根除他们的晚期白血病，成为全球的头条新闻，并开创一个高度个性化的医学新时代。

在这种称为嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法的实验性疗法中，经过基因改造的靶向肿瘤细胞的T细胞是用每名患者自己的T细胞为他们制作的活体药物。如今，在一项新的研究中，来自宾夕法尼亚大学和费城儿童医院的研究人员发表了对这两名患者的分析，解释了CAR-T细胞疗法记录到目前为止对CLL的最长持续时间，并显示CAR-T细胞在输注到患者体内后至少十年仍可检测到，这两名患者的病情持续缓解。相关研究结果于2022年2月2日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells”。

研究者表示，这种长期缓解是了不起的，见证患者无癌生活证明了这种有效对抗癌细胞的‘活体药物’的巨大效力。目睹我们的患者对这种创新的细胞疗法反应良好，我们所有的努力都是值得的。能够让他们有更多的时间生活，并与亲人一起度过。”CLL是宾夕法尼亚大学研究和使用CAR-T细胞的第一种癌症，也是成人最常见的白血病类型。虽然该疾病的治疗已经有所改善，但用标准方法仍然无法治愈。最终，患者会对大多数疗法产生抗药性，许多人仍然死于这种疾病。

【3】Nature：新型抗病毒药物组合高度有效对抗新冠病毒

doi：10.1038/s41586-022-04482-x

在一项新的研究中，由美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和马里兰大学医学院的研究人员领导的一个研究团队鉴定出一种强大的抗病毒药物组合来治疗COVID-19。他们发现将药物 brequniar与美国食品药品管理局（FDA）批准用于紧急使用的瑞德西韦（remdesivir）或莫那比拉韦（molnupiravir）联合使用可抑制人类呼吸细胞中和小鼠体内的SARS-CoV-2病毒。这些研究结果表明这些药物联合使用时比单独使用时更有效。相关研究结果于2022年2月7日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Pyrimidine inhibitors synergize with nucleoside analogues to block SARS-CoV-2”。

研究者Sara Cherry博士表示，虽然它们尚未在临床试验中进行测试，但是他们研究中确定的药物组合有可能成为非常有前途的 COVID-19 治疗方法。Cherry与宾夕法尼亚大学高通量筛选核心技术总监 David Schultz 博士和马里兰大学医学院病原体研究中心的 Matthew Frieman 博士一起领导了这项研究。鉴定抗病毒药物的组合使用非常重要，不仅因为这样做可能会增加这些药物对抗冠状病毒的效力，而且药物组合使用还可以降低耐药风险。

多发性硬化症导致神经元脱髓鞘。CD68染色组织显示病变区域有多个巨噬细胞。

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【4】Nature：重磅！揭示EB病毒导致多发性硬化症机制

doi：10.1038/s41586-022-04432-7

多发性硬化症是一种影响近100万美国人的瘫痪性自身免疫疾病。科学家们长期以来一直怀疑---但未能证明---某些病毒感染与多发性硬化症（multiple sclerosis， MS）的产生之间存在联系。如今，在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院等研究机构的研究人员证实作为一种常见的疱疹病毒类型，爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus， 也称EB病毒）通过激发免疫系统攻击人体自身的神经系统而引发了多发性硬化症。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Clonally Expanded B Cells in Multiple Sclerosis Bind EBV EBNA1 and GlialCAM”。

这项研究显示大约20%至25%的多发性硬化症患者的血液中存在与一种来自EB病毒的蛋白（称为EBNA1）和一种在大脑和脊髓中制造的蛋白（称为GlialCAM）紧密结合的抗体，下称MS抗体。研究者William Robinson博士说，“EB病毒蛋白的一部分模拟了人体自身的蛋白---在这种情况下，指的是在位于神经元表面的绝缘髓鞘上发现的GlialCAM。这意味着，当免疫系统攻击EB病毒以清除该病毒时，它最终也会靶向髓鞘中的GlialCAM。”

髓鞘形成了神经细胞周围的保护层，当它被损坏时，电脉冲就不能再从一个神经元有效地跳到另一个神经元，从而导致多发性硬化症中的麻木、肌肉无力和严重疲劳。斯坦福大学医学院神经病学教授Lawrence Steinman博士说，“这是第一次有人相当明确地表明病毒是多发性硬化症的诱因。这些令人兴奋的发现为多发性硬化症的临床试验开辟了一些新的方向。”

【5】Nature：绘制癌症突变“热点”揭示了新的癌症驱动因素和生物标志物

doi：10.1038/s41586-022-04398-6

在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校等研究机构的研究人员确定并描述了癌症进化中一个以前未被认识的关键角色：发生在基因组某些区域的集群突变（clusters of mutations）。他们发现，这些集群突变促进大约10%的人类癌症的产生，并可用于预测癌症患者的生存。相关研究结果发表在2022年2月17日的Nature期刊上，论文标题为“Mapping clustered mutations in cancer reveals APOBEC3 mutagenesis of ecDNA”。

这项研究揭示了一类称为体细胞集群突变（clustered somatic mutation）的突变---集群意味着它们聚集在细胞基因组的特定区域，体细胞意味着它们不是遗传的，而是由内部和外部因素造成的，例如衰老或暴露于紫外线辐射。到目前为止，体细胞集群突变在癌症产生中一直未被充分研究。但是，论文通讯作者加州大学圣地亚哥分校生物工程教授、细胞与分子医学教授Ludmil Alexandrov博士及其研究团队观察到这些突变有一些非常不寻常的地方， 值得进一步研究。

Alexandrov说，“我们通常观察到体细胞突变在整个基因组中随机发生。但是当我们仔细观察其中一些突变时，我们看到它们发生在一些热点区域。这就像把球扔在地板上，然后突然看到它们聚集在一个空间里。所以我们不禁 要问：这其中发生了什么？为什么会有热点区域？它们在临床上有意义吗？它们是否告诉我们一些关于癌症是如何产生的？”论文第一作者、Alexandrov实验室的生物工程博士生Erik Bergstrom说，“集群突变在很大程度上被忽略了，因为它们只占所有突变的很小一部分。但通过深入研究，我们发现它们在人类癌症的病因学中发挥着重要作用。”

该团队的发现是通过构建已知体细胞突变集群的最全面和详细的图谱实现的。他们首先绘制了2500多名癌症患者的基因组中的所有突变（集群突变和非集群突变）---这项研究总共包括了30种不同的癌症类型。他们使用 Alexandrov实验室开发的下一代人工智能方法构建出他们的图谱。该团队使用这些算法来检测患者体内的集群突变，并阐明产生这类事件的潜在突变过程。这导致他们发现，在大约10%的人类癌症中，集群体细胞突变促进癌症进化。

【6】Nature：科学家在与多形性胶质母细胞瘤发生相关的突变中发现了新型的“决策性开关”

doi：10.1038/s41586-021-04393-3

表皮生长因子受体（EGFR）在人类癌症中会经常发生突变，其是一种非常重要的治疗性靶点；EGFR抑制剂往往能成功治疗肺癌，其中细胞内酪氨酸激酶结构域的突变会激活受体的表达；但该抑制剂却不能有效治疗多形性胶质母细胞瘤（GBM），因为GBM中的突变仅 发生在细胞外区域。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Glioblastoma mutations alter EGFR dimer structure to prevent ligand bias” 的研究报告中，来自耶鲁大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了一种反复出现的癌症相关肿瘤突变在GBM中的重要作用，GBM是一种最常见且最恶性的人类脑瘤。

尽管EGFR突变仅会发生在大约24%的GBM病例中，但利用EGFR抑制剂的疗法并不能有效治疗这类癌症；本文研究中，研究者表示，在GBM中发生的最常见的细胞外突变会使得EGFR无法区分能对其进行正常激活的7个不同的生长因子。当一个生长因子的结合导致两个受体聚集形成二聚体时，EGFR就会被激活。不同的生长因子通常会以不同的机构和激活动力学来稳定EGFR二聚体，其会以不同的信号指定或偏离细胞结果。即一些会停止细胞生长，另一些（包括名为表皮生长因子（EGF）的蛋白）则会促进细胞生长。研究人员发现，在GBM中所看到的突变EGFRs能对该受体的所有7个不同的配体产生反应，就像其是EGF一样，从而就能诱导二聚体类型出现，并发送信号来促进细胞增殖。

综上，本文研究揭示了被EGFR所改变的配体辨别在GBM发生中的重要作用，这对于后期开发潜在的新型治疗性措施具有非常重要的意义。

【7】Nature：免疫记忆提供对新冠病毒的长期保护

doi：10.1038/s41586-021-04280-x

关于通过感染或免疫暴露于SARS-CoV-2如何可能导致长期保护性免疫的许多问题仍未得到解答。在一项新的研究中，瑞士苏黎世大学免疫学系主任Onur Boyman及其研究团队仔细研究了这种长期保护是如何形成的。他们确定了决定短寿命的T细胞何时发展为长寿命的记忆T细胞的特定信号通路。相关研究结果发表在2022年2月3日的Nature期刊上，论文标题为“Signature of long-lived memory CD8+ T cells in acute SARS-CoV-2 infection”。

由B细胞产生的SARS-CoV-2特异性抗体不足以有效保护人们免受这种病毒的侵害。对SARS-CoV-2的细胞免疫反应也同样重要。在这种情形下，SARS-CoV-2特异性CD8+T细胞发挥了关键作用，因为它们可以识别并杀死被SARS-CoV-2感染的细胞。这些细胞毒性T细胞（也称为杀伤性T细胞）能消除隐藏在宿主细胞内的SARS-CoV-2，并帮助防止数百万个新形成的SARS-CoV-2的传播。Boyman解释说，“这些T细胞通常只在短时间内活跃，并迅速消失。当涉及到建立长期的保护性免疫时，重要的是产生长寿名的记忆T细胞，它们在再次接触到这种病毒时能非常迅速地被激活。”这种迅速激活的能力称为免疫记忆。

这项研究揭示了对SARS-CoV-2的免疫记忆形成（或不形成）和维持的复杂方式。虽然一些感染会产生强大而持久的T细胞记忆，但其他感染却无法做到这一点。这种新发现的分子特征使我们有可能确定哪种类型的感染---例如，轻度或重度，全身性或仅限于粘膜---会产生持续的免疫力。免疫反应也可由含有不同的成分和佐剂的疫苗接种形成。Boyman说，“虽然每个人对这种病毒或疫苗接种的反应不同，但是细胞免疫在预防接种者和康复者的COVID-19严重病例中起着关键作用。”

图中所示的TokK酶可以帮助合成一个甲基链，使得碳青霉烯类抗生素能够规避抗生素耐药性。

图片来源：Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-021-04392-4。

【8】Nature：揭示自由基SAM酶TokK的三维结构，有助于构建更有效的碳青霉烯类抗生素

doi：10.1038/s41586-021-04392-4

一类叫做碳青霉烯类抗生素（carbapenems）的强效抗生素可以绕过抗生素耐药性，这要归功于其结构中特定的原子链。如今，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚州立大学和约翰霍普金斯大学的研究人员对参与构建这种原子链的一种酶进行了成像，以便更好地了解它是如何形成的---也许可以重现这个过程来改进未来的抗生素。相关研究结果于2022年2月2日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Structure of a B12-dependent radical SAM enzyme in carbapenem biosynthesis”。

碳青霉烯类抗生素是天然存在的强效、广谱抗生素，与青霉素都属于β-内酰胺类抗生素。碳青霉烯类抗生素经常被用作治疗细菌感染的最后手段，包括医院获得性和呼吸机相关的细菌性肺炎---在COVID-19大流行期间，这个问题越来越严重。某些碳青霉烯类抗生素的侧链包括两个或三个甲基，这有助于它们抵抗抗生素耐药性。

在许多情况下，细菌可以通过降解β-内酰胺类抗生素中称为‘β-内酰胺环’的结构来进化出对这类抗生素的耐药性，这使它们失去了效力。但是这种侧链中甲基的加入阻止了这种降解，使得碳青霉烯类抗生素成为强大的临床工具。在这项新的研究中，我们对一种促进了这种侧链合成的叫做TokK的蛋白进行了成像，以便重建这一过程中的最初化学步骤。”

【9】Nature：奥密克戎在小鼠和仓鼠中不会引起严重的肺部疾病

doi：10.1038/s41586-022-04441-6

当南非科学家在2021年11月宣布他们发现了导致COVID-19的冠状病毒SARS-CoV-2的一个新变体时，他们还报告了两个令人担忧的细节：一是这种新变体的基因组与以前的任何变体都有明显的不同，与2019年出现的原始病毒相比，它包含了几十个变异；二是这种称为奥密克戎（Omicron）的新变体正在像野火一样蔓延。世界需要迅速了解针对COVID-19的免疫力---无论来自疫苗接种还是先前的感染---以及治疗方法对这种新变体的抵御能力。

在一项新的研究中，在美国华盛顿大学圣路易斯医学院医学教授Michael S. Diamond博士的领导下，来自多个研究机构的研究人员立即开始研究SARS-CoV-2的这种新变体。在几周内，他们得到的数据显示Omicron变体一个混合体：它可以抵抗大多数基于抗体的治疗方法，但它不太能够引起严重的肺部疾病，至少在小鼠和仓鼠中是这样。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“SARS-CoV-2 Omicron virus causes attenuated disease in mice and hamsters”。

Diamond说，“Omicron变体展示出病毒的内在致病性---它引起疾病的能力---只是你在大流行病的背景下必须考虑的一个因素。Omicron变体的致病性较低，但它并不是没有致病性。它仍然可以引起严重的疾病，并且仍然会杀死人。当有大量的人在短时间内被感染时，即使只有一小部分人得了重病，它仍然足以使卫生保健系统不堪重负。再加上我们的许多抗体疗法已经失去效力，会出现我们在这个冬天看到的危机。”

【10】Nature：揭示人NLRP3十聚体与其抑制剂CRID3结合在一起时的三维结构

doi：10.1038/s41586-022-04467-w

在一项新的研究中，来自德国波恩大学和雷根斯堡大学的研究人员阐明了一种称为NLRP3的中枢细胞炎症开关的结构。他们的研究显示了NLRP3抑制剂可以与这种大型蛋白的哪个位点结合。这为开发针对痛风、2型糖尿病等炎症性疾病甚至阿尔茨海默病的新药物开辟了道路。相关研究结果于2022年2月3日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Structure of the NLRP3 decamer bound to the cytokine release inhibitor CRID3”。

NLRP3是细胞中的一种危险传感分子：当细胞遭受应激（比如细菌感染或毒素）时，它就会发出警报。它诱导细胞膜内形成孔隙，最终导致细胞死亡。然而，在此之前，这种传感分子会刺激炎症信使物质（细胞因子）的形成，并通过穿孔的膜释放出来。这些细胞因子招募更多的免疫细胞到现场，并确保周围区域的细胞自杀，从而防止细菌或病毒进一步扩散。

论文通讯作者、波恩大学结构生物学研究所教授Matthias Geyer博士说，“由此产生的结果就是一种大规模的炎症反应。这对于防御病原体当然非常有用。但是，如果这种反应过度或甚至被无害的线索触发，它可能导致慢性炎症疾病，如II型糖尿病、痛风、克罗恩病，甚至像阿尔茨海默病这样的痴呆症。”

因此，全球的科学家们正在寻求在不破坏整个免疫反应机制的情况下靶向炎症过程的方法。早在20年前，美国制药公司辉瑞公司就在这方面发表了一个有趣的发现：某些活性物质可以阻止细胞因子的释放，而细胞因子是最重要的炎症信使分子。然而，这些细胞因子释放抑制药物（Cytokine Release Inhibitory Drug， CRID）是如何做到这一点的，在此之前一直是未知的。（生物谷Bioon.com）

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