2020年4月17日Science期刊精华
来源：本站原创 2020-04-23 06:05
2020年4月23日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2020年4月17日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。1.Science：单个细胞分裂错误导致一连串具有癌症特征的突变doi:10.1126/science.aba0712; doi:10.1126/science.abb4899染色体断裂-融合-桥循环（break
2020年4月23日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2020年4月17日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。
1.Science：单个细胞分裂错误导致一连串具有癌症特征的突变
doi:10.1126/science.aba0712; doi:10.1126/science.abb4899
染色体断裂-融合-桥循环（breakage-fusion-bridge cycle, BFB循环）是一种灾难性的突变过程，常见于肿瘤发生过程中，可导致基因扩增并推动基因组快速进化。BFB循环的主要机制尚不清楚，尤其是在这种循环中，染色体桥如何断裂的关键特征。此外，根据经典BFB 模型预测的简单DNA序列重排模式并不常见于癌症基因组中。相反，BFB循环的DNA序列特征往往伴随着其他的基因组重排，包括另一种灾难性的突变模式，即染色体碎裂（chromothripsis）。
在一项新的研究中，来自美国多家研究机构的研究人员在一种已定义的系统中重现了BFB循环的基本步骤，使得能够进行机理研究和确定染色体桥形成的直接和长期基因组后果。为了确定染色体桥断裂的直接后果，他们将活细胞成像与单细胞全基因组测序（Look-Seq）相 结合。通过比较子细胞或孙细胞（granddaughter cell, 即子细胞在分裂后产生的子细胞）的单倍型拷贝数和结构变异，就可以揭示BFB循环中的复杂突变机制，其中的一些突变机制经过两代以上才会发生。随后，在让实验诱导的4号染色体双着丝粒融合（dicentric fusion）形成的染色体桥发生断裂后，他们对源自单细胞的细胞群体进行了基因组分析，从而确定了染色体桥断裂的长期后果。相关研究结果发表在2020年4月17日的Science期刊上，论文标题为“Mechanisms generating cancer genome complexity from a single cell division error”。
这些研究人员确定了一连串揭示单个细胞分裂错误---染色体桥形成---如何迅速产生癌症基因组的许多标志性特征的事件，包括持续的基因组进化和亚克隆异质性。这些结果促使人们对当前的染色体BFB模型进行了实质性的修正，并确立了染色体碎裂的发作将与BFB循环 内在地交织在一起。这些突变事件在癌症中很常见，但很可能也会在发育过程中和生物进化过程中发生。
2.Science：揭示Ccr4-Not复合物监测翻译中核糖体的密码子最优性
doi:10.1126/science.aay6912
在多种真核生物中，密码子最优性（codon optimality）已被确立为决定mRNA半衰期的关键参数。此外，人们已经确定了富含非最优密码子的短寿命mRNA的及时衰减需要Ccr4-Not复合物。Ccr4-Not是一种重要的蛋白复合物，它在mRNA降解中的作用已得到很好的研究。在 mRNA降解中，它作为主要的细胞质3′-poly(A)-尾巴去腺苷酶（deadenylase），启动了大多数mRNA的降解。Ccr4-Not复合物通过去腺苷化和随后激活RNA脱帽复合物，使得mRNA能够被主要的核酸外切酶（比如位于5′端的Xrn1和位于3′端的外切体）接触到。Ccr4-Not复 合物对密码子的优化监测并对mRNA衰减进行协调的分子机制至今仍不明确。
在一项新的研究中，来自德国慕尼黑大学、日本东北大学和美国凯斯西储大学的研究人员通过结合低温电镜（cryo-EM）、核糖体分析（ribosome profiling）和生物化学分析来深入了解在mRNA稳态的背景下Ccr4-Not复合物和翻译复合物之间的联系。相关研究结果发表在 2020年4月17日的Science期刊上，论文标题为“The Ccr4-Not complex monitors the translating ribosome for codon optimality”。
这项研究阐明了mRNA衰减介导的Ccr4-Not复合物与核糖体之间的直接物理联系。依赖于Not4亚基之前对eS7进行的泛素化，当因较慢的解码动力学使得核糖体A位点缺乏tRNA时，Ccr4-Not复合物（通过Not5亚基）特异性地结合到核糖体E位点。核糖体的这种状态是在它的A 位点中存在非最优密码子的情况下发生的，这就解释了富含非最优密码子的转录本半衰期较短的原因。因此，这些研究结果提供了关于Ccr4-Not复合物协调翻译效率与mRNA稳定性的机制上的新见解。
3.Science：首次发现存在参与嘌呤产生的功能性代谢区室
doi:10.1126/science.aaz6465; doi:10.1126/science.abb3094
40多年来，科学家们一直假设存在促进细胞内各种过程的酶簇（enzyme cluster）或“代谢区室（metabolon）”。在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚州立大学的研究人员通过使用一种新的成像技术和质谱，首次直接观察到参与嘌呤（最为丰富的细胞代谢物）产生 的功能性代谢区室。这些发现可能会导致开发新的破坏癌症进展的治疗策略。相关研究结果发表在2020年4月17日的Science期刊上，论文标题为“Metabolomics and mass spectrometry imaging reveal channeled de novo purine synthesis in cells”。
这些研究人员寻找了一种特定类型的称为“嘌呤体（purinosome）”的代谢区室，嘌呤体被认为可以进行“从头进行嘌呤生物合成”，即合成新嘌呤的过程。他们研究了HeLa细胞（一种科学研究中常用的子宫颈癌细胞系）中的这些嘌呤体。
论文第一作者、宾夕法尼亚州立大学化学系助理研究教授Vidhi Pareek说，“我们证实从头进行嘌呤生物合成途径（de novo purine biosynthetic pathway, DNPB途径）是由至少9种协同作用的酶组成的嘌呤体执行的，这会将这些酶的总体活性提高了至少7倍。”
4.Science：重大进展！经过改进的CRISPR-Cas9不受PAM的限制，可靶向整个基因组中的任何位点
doi:10.1126/science.aba8853
许多基础研究人员和临床研究人员正在测试利用一种简单有效的基因编辑方法来研究和校正导致从失明到癌症等各种疾病的致病突变的潜力，但是这种技术受到一定限制，即必须在基因编辑位点附近存在某个较短的DNA序列。
如今，来自美国麻省总医院（MGH）的研究人员对这个基因编辑系统进行了改进，使得它几乎不再受到这种限制，从而有可能潜在地靶向整个人类基因组中的任何位点。相关研究结果于2020年3月26日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Unconstrained genome targeting with near-PAMless engineered CRISPR-Cas9 variants”。
CRISPR/Cas9基因组编辑技术是一种免疫防御策略，被细菌用来切割入侵病毒的DNA。为了使得这种CRISPR-Cas9系统发挥作用，一种称为Cas9的细菌防御蛋白会寻找一个较短的称为间隔序列邻近基序（protospacer adjacent motif, PAM）的区域，这个区域存在于病毒DNA 中，但不存在于细菌DNA中。CRISPR-Cas9已被用于编辑人类基因组，这是因为这样的PAM序列在我们的DNA中也很常见；但是，人们不能靶向不位于PAM附近的基因。为了克服这一障碍，在麻省总医院基因医学中心生物化学家Benjamin P. Kleinstiver的领导下，这些研究 人员通过基因改造设计出两种不需要特定PAM就可结合和切割DNA的Cas9蛋白变体，并将它们命名为SpG和SpRY。这两种蛋白变体可允许以常规CRISPR-Cas9酶无法达到的效率编辑DNA序列。
Kleinstiver说，“鉴于这些经过改造的蛋白可以更自由地靶向DNA序列，因此它们可以靶向以前无法进入的基因组区域。通过几乎完全放松Cas9对识别PAM的要求，如今许多基因组编辑应用是可以实现的。鉴于几乎整个基因组都是可靶向的，因此最令人兴奋的意义之一是 从DNA编辑的角度来看，整个基因组都是‘药物可靶向的（druggable）’。”
5.Science：揭示爬行动物的卵孵化温度决定后代性别机制
doi:10.1126/science.aaz4165
在许多爬行动物中，卵孵化期间的巢温决定了性别。温度会调节一种称为Kdm6b的表观遗传修饰基因的表达，该基因负责睾丸发育。然而，温度与Kdm6b的性别特异性表达之间的分子联系以前是未知的。Weber等人发现了温度与Kdm6b的一个关键调节因子--- STAT3---的激 活之间的联系。在适合产生雌性的较高温度下的钙离子涌入后，STAT3被磷酸化并沉默Kdm6b的转录，从而抑制睾丸发育。
6.Science：在人类主导的世界中实现渔业、生态系统功能和生物多样性目标
doi:10.1126/science.aax9412
珊瑚礁是海洋中生物多样性最丰富的系统之一，它们提供食物和生态服务。它们也受到气候变化和人类压力的高度威胁。Cinner等人研究了如何最大限度地提高珊瑚礁的使用和健康的三个关键要素：鱼类生物量、鹦鹉鱼载量和鱼类性状多样性。他们发现，当人类压力较 低时，在高保护水平下，所有这三个要素都可以得到最大限度的利用。然而，随着人类利用和压力的增加，促进生物多样性保护的难度越来越大。在一定的人类影响水平下，即使是最高的保护水平也无法最大限度地保护生物多样性。
7.Science：人类活动导致的气候变暖导致新出现的北美特大干旱
doi:10.1126/science.aaz9600; doi:10.1126/science.abb6902
全球变暖将北美西南部本应是中度干旱的地区变成了大旱区。Williams等人利用水文建模和夏季土壤水分的树环重建相结合的方法显示，2000年至2018年是自15世纪末以来最干旱的19年，也是自公元前800年以来第二干旱的时期。这似乎只是随着全球继续变暖，更极端的 大旱趋势的开始。（生物谷 Bioon.com）
图片来自Science期刊。
1.Science：单个细胞分裂错误导致一连串具有癌症特征的突变
doi:10.1126/science.aba0712; doi:10.1126/science.abb4899
染色体断裂-融合-桥循环（breakage-fusion-bridge cycle, BFB循环）是一种灾难性的突变过程，常见于肿瘤发生过程中，可导致基因扩增并推动基因组快速进化。BFB循环的主要机制尚不清楚，尤其是在这种循环中，染色体桥如何断裂的关键特征。此外，根据经典BFB 模型预测的简单DNA序列重排模式并不常见于癌症基因组中。相反，BFB循环的DNA序列特征往往伴随着其他的基因组重排，包括另一种灾难性的突变模式，即染色体碎裂（chromothripsis）。
在一项新的研究中，来自美国多家研究机构的研究人员在一种已定义的系统中重现了BFB循环的基本步骤，使得能够进行机理研究和确定染色体桥形成的直接和长期基因组后果。为了确定染色体桥断裂的直接后果，他们将活细胞成像与单细胞全基因组测序（Look-Seq）相 结合。通过比较子细胞或孙细胞（granddaughter cell, 即子细胞在分裂后产生的子细胞）的单倍型拷贝数和结构变异，就可以揭示BFB循环中的复杂突变机制，其中的一些突变机制经过两代以上才会发生。随后，在让实验诱导的4号染色体双着丝粒融合（dicentric fusion）形成的染色体桥发生断裂后，他们对源自单细胞的细胞群体进行了基因组分析，从而确定了染色体桥断裂的长期后果。相关研究结果发表在2020年4月17日的Science期刊上，论文标题为“Mechanisms generating cancer genome complexity from a single cell division error”。
这些研究人员确定了一连串揭示单个细胞分裂错误---染色体桥形成---如何迅速产生癌症基因组的许多标志性特征的事件，包括持续的基因组进化和亚克隆异质性。这些结果促使人们对当前的染色体BFB模型进行了实质性的修正，并确立了染色体碎裂的发作将与BFB循环 内在地交织在一起。这些突变事件在癌症中很常见，但很可能也会在发育过程中和生物进化过程中发生。
2.Science：揭示Ccr4-Not复合物监测翻译中核糖体的密码子最优性
doi:10.1126/science.aay6912
在多种真核生物中，密码子最优性（codon optimality）已被确立为决定mRNA半衰期的关键参数。此外，人们已经确定了富含非最优密码子的短寿命mRNA的及时衰减需要Ccr4-Not复合物。Ccr4-Not是一种重要的蛋白复合物，它在mRNA降解中的作用已得到很好的研究。在 mRNA降解中，它作为主要的细胞质3′-poly(A)-尾巴去腺苷酶（deadenylase），启动了大多数mRNA的降解。Ccr4-Not复合物通过去腺苷化和随后激活RNA脱帽复合物，使得mRNA能够被主要的核酸外切酶（比如位于5′端的Xrn1和位于3′端的外切体）接触到。Ccr4-Not复 合物对密码子的优化监测并对mRNA衰减进行协调的分子机制至今仍不明确。
在一项新的研究中，来自德国慕尼黑大学、日本东北大学和美国凯斯西储大学的研究人员通过结合低温电镜（cryo-EM）、核糖体分析（ribosome profiling）和生物化学分析来深入了解在mRNA稳态的背景下Ccr4-Not复合物和翻译复合物之间的联系。相关研究结果发表在 2020年4月17日的Science期刊上，论文标题为“The Ccr4-Not complex monitors the translating ribosome for codon optimality”。
这项研究阐明了mRNA衰减介导的Ccr4-Not复合物与核糖体之间的直接物理联系。依赖于Not4亚基之前对eS7进行的泛素化，当因较慢的解码动力学使得核糖体A位点缺乏tRNA时，Ccr4-Not复合物（通过Not5亚基）特异性地结合到核糖体E位点。核糖体的这种状态是在它的A 位点中存在非最优密码子的情况下发生的，这就解释了富含非最优密码子的转录本半衰期较短的原因。因此，这些研究结果提供了关于Ccr4-Not复合物协调翻译效率与mRNA稳定性的机制上的新见解。
3.Science：首次发现存在参与嘌呤产生的功能性代谢区室
doi:10.1126/science.aaz6465; doi:10.1126/science.abb3094
40多年来，科学家们一直假设存在促进细胞内各种过程的酶簇（enzyme cluster）或“代谢区室（metabolon）”。在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚州立大学的研究人员通过使用一种新的成像技术和质谱，首次直接观察到参与嘌呤（最为丰富的细胞代谢物）产生 的功能性代谢区室。这些发现可能会导致开发新的破坏癌症进展的治疗策略。相关研究结果发表在2020年4月17日的Science期刊上，论文标题为“Metabolomics and mass spectrometry imaging reveal channeled de novo purine synthesis in cells”。
这些研究人员寻找了一种特定类型的称为“嘌呤体（purinosome）”的代谢区室，嘌呤体被认为可以进行“从头进行嘌呤生物合成”，即合成新嘌呤的过程。他们研究了HeLa细胞（一种科学研究中常用的子宫颈癌细胞系）中的这些嘌呤体。
论文第一作者、宾夕法尼亚州立大学化学系助理研究教授Vidhi Pareek说，“我们证实从头进行嘌呤生物合成途径（de novo purine biosynthetic pathway, DNPB途径）是由至少9种协同作用的酶组成的嘌呤体执行的，这会将这些酶的总体活性提高了至少7倍。”
4.Science：重大进展！经过改进的CRISPR-Cas9不受PAM的限制，可靶向整个基因组中的任何位点
doi:10.1126/science.aba8853
许多基础研究人员和临床研究人员正在测试利用一种简单有效的基因编辑方法来研究和校正导致从失明到癌症等各种疾病的致病突变的潜力，但是这种技术受到一定限制，即必须在基因编辑位点附近存在某个较短的DNA序列。
如今，来自美国麻省总医院（MGH）的研究人员对这个基因编辑系统进行了改进，使得它几乎不再受到这种限制，从而有可能潜在地靶向整个人类基因组中的任何位点。相关研究结果于2020年3月26日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Unconstrained genome targeting with near-PAMless engineered CRISPR-Cas9 variants”。
CRISPR/Cas9基因组编辑技术是一种免疫防御策略，被细菌用来切割入侵病毒的DNA。为了使得这种CRISPR-Cas9系统发挥作用，一种称为Cas9的细菌防御蛋白会寻找一个较短的称为间隔序列邻近基序（protospacer adjacent motif, PAM）的区域，这个区域存在于病毒DNA 中，但不存在于细菌DNA中。CRISPR-Cas9已被用于编辑人类基因组，这是因为这样的PAM序列在我们的DNA中也很常见；但是，人们不能靶向不位于PAM附近的基因。为了克服这一障碍，在麻省总医院基因医学中心生物化学家Benjamin P. Kleinstiver的领导下，这些研究 人员通过基因改造设计出两种不需要特定PAM就可结合和切割DNA的Cas9蛋白变体，并将它们命名为SpG和SpRY。这两种蛋白变体可允许以常规CRISPR-Cas9酶无法达到的效率编辑DNA序列。
Kleinstiver说，“鉴于这些经过改造的蛋白可以更自由地靶向DNA序列，因此它们可以靶向以前无法进入的基因组区域。通过几乎完全放松Cas9对识别PAM的要求，如今许多基因组编辑应用是可以实现的。鉴于几乎整个基因组都是可靶向的，因此最令人兴奋的意义之一是 从DNA编辑的角度来看，整个基因组都是‘药物可靶向的（druggable）’。”
5.Science：揭示爬行动物的卵孵化温度决定后代性别机制
doi:10.1126/science.aaz4165
在许多爬行动物中，卵孵化期间的巢温决定了性别。温度会调节一种称为Kdm6b的表观遗传修饰基因的表达，该基因负责睾丸发育。然而，温度与Kdm6b的性别特异性表达之间的分子联系以前是未知的。Weber等人发现了温度与Kdm6b的一个关键调节因子--- STAT3---的激 活之间的联系。在适合产生雌性的较高温度下的钙离子涌入后，STAT3被磷酸化并沉默Kdm6b的转录，从而抑制睾丸发育。
6.Science：在人类主导的世界中实现渔业、生态系统功能和生物多样性目标
doi:10.1126/science.aax9412
珊瑚礁是海洋中生物多样性最丰富的系统之一，它们提供食物和生态服务。它们也受到气候变化和人类压力的高度威胁。Cinner等人研究了如何最大限度地提高珊瑚礁的使用和健康的三个关键要素：鱼类生物量、鹦鹉鱼载量和鱼类性状多样性。他们发现，当人类压力较 低时，在高保护水平下，所有这三个要素都可以得到最大限度的利用。然而，随着人类利用和压力的增加，促进生物多样性保护的难度越来越大。在一定的人类影响水平下，即使是最高的保护水平也无法最大限度地保护生物多样性。
7.Science：人类活动导致的气候变暖导致新出现的北美特大干旱
doi:10.1126/science.aaz9600; doi:10.1126/science.abb6902
全球变暖将北美西南部本应是中度干旱的地区变成了大旱区。Williams等人利用水文建模和夏季土壤水分的树环重建相结合的方法显示，2000年至2018年是自15世纪末以来最干旱的19年，也是自公元前800年以来第二干旱的时期。这似乎只是随着全球继续变暖，更极端的 大旱趋势的开始。（生物谷 Bioon.com）
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