Cell解读！识别肿瘤新抗原靶点用作开发新型的抗癌免疫疗法！

2020年11月23日 讯 /生物谷BIOON/ --靶向作用肿瘤特异性体细胞突变所产生的癌症新抗原（cancer neoantigens）或许是一种非常有吸引力且具有挑战性的策略，其能通过细胞免疫疗法来特异性地清除肿瘤细胞，近日，一篇刊登在国际杂志Cell上题为“Strength in Numbers： Identifying Neoantigen Targets for Cancer Immunotherapy”的综述文章中，来自Lyell Immunopharma公司的科学家们通过研究描述了一种新型方法，其能优化生物信息学通道，利用新一代的测序数据来敏感且准确地预测具有免疫原性的新抗原。

肿瘤的产生部分是由于DNA的体细胞突变所致，其会介导细胞发生增殖并产生生存优势，当DNA的表达编码区域发生突变时就会导致突变肽类的出现，即新表位（neoepitopes）其中一小部分新表位能够通过被T细胞特异性地识别来诱发机体免疫反应。免疫识别的突变肽类（新抗原）可能会介导利用免疫疗法（免疫检查点阻滞剂或肿瘤浸润淋巴细胞过继转移疗法（TILs））治疗的患者机体出现的临床效益，从原则上来讲，新抗原是开发癌症免疫疗法的理想靶点，其能在肿瘤中特异性地表达，从而促进免疫系统清楚识别正常细胞和肿瘤细胞，并能限制健康组织免疫破坏所驱动的毒性效应。

图片来源：Rigel J.Kishton，et al. Cell (2020) doi：10.1016/j.cell.2020.10.011

新抗原会被免疫系统认为是外来的，因此其要比自身抗原更容易引起强烈的肿瘤靶向性免疫反应，而与此相一致的是，靶向新抗原的T细胞疗法能在晚期癌症患者机体中诱发持久的反应；然而，对于研究人员和临床医生而言，如何从潜在的不相关的新抗原中准确且灵敏地识别出可靶向作用的新抗原仍然是一大挑战；这项研究中，研究人员通力合作利用一种新型的方法来优化生物信息学工具，从而更好地识别肿瘤的新抗原。

识别肿瘤新抗原的典型策略能够利用新一代的测序技术来识别所表达的突变等位基因，肿瘤以及匹配的正常组织也会经历全外显子组测序来识别肿瘤特异性的突变，同时研究者还能对肿瘤组织进行RNA测序来确定所识别的突变的表达水平，预测算法随后就能根据单一患者人类白细胞抗原（HLAs）呈现的可能性对突变进行分层，并通过使用匹配患者的TILs或外周血细胞来测定机体的免疫原性。这一过程具有劳动和时间密集性，从最初手术切除或肿瘤活检到假定的肿瘤新抗原的确定往往需要几个月时间，此外，从事该研究领域的大多数研究人员都能利用特殊的生物信息学手段来识别新抗原，但这就会导致标准化共同方法的的缺少；此外，目前研究人员还没有直接比较不同方法在同一患者中敏感且准确识别真正新抗原的有效性。

总的来讲，研究人员所阐述的这种联盟策略能够让更多科学家们将研究目光转向到共享定义新抗原预测的方法中来，这篇综述报告中，研究人员清楚定义了免疫原性肽类的典型特征，并展示了改进生物信息学方法的机会从而来帮助预测哪些肿瘤突变更有可能会作为新抗原；然而，尽管这一努力改变了科学家们预测肿瘤新抗原的方法，但后期这一研究领域或许还有很多新工作需要开展。

最近的研究成果表明，在难治性的上皮肿瘤中，大多数有效的新抗原都是由II类HLA 所呈现的，而这些新抗原指导免疫原性的特征或许还有待于进一步确定；类似的基于联盟的手段还能够帮助科学家们进一步深入研究来在I类和II类HLA中揭示调节机体免疫原性的肽类特征，从而更好地加快利用T细胞产品和疫苗来治疗性地靶向作用新抗原的努力，通过利用新一代的测序数据来克服准确快速地预测肿瘤新抗原的瓶颈或许有望帮助科学家们以一种更加特异性和强大的方式来攻击肿瘤细胞。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Rigel J.Kishton，Rachel C.Lynn，Nicholas P.Restifo. Strength in Numbers: Identifying Neoantigen Targets for Cancer Immunotherapy, Cell (2020) doi：10.1016/j.cell.2020.10.011