FDA提前4个月批准！首个HER2低表达乳腺癌靶向疗法诞生

美国FDA批准 Enhertu (fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki，T-DXd，DS-8201)新适应症，用于治疗无法切除或转移性HER2低表达（HER2-low）乳腺癌患者。

第一三共在7月25日宣布FDA授予该申请优先审评资格，FDA此次通过实时肿瘤学审评（RTOR）和奥比斯计划 (Project Orbis)批准Enhertu，比预定的日期提前了4个月。FDA指出，这是首个获批用于 HER2低表达乳腺癌亚型患者的疗法，该亚型是新定义的 HER2 阴性乳腺癌亚型。

此项批准主要基于III期试验DESTINY-Breast04的数据，这些数据最近在美国临床肿瘤学会（#ASCO22）年会的主席全体会议上进行公布，同时还发表在《新英格兰医学杂志》上。DESTINY-Breast04 结果表明，trastuzumab deruxtecan表现出优于化疗的无进展生存期和总生存期获益。

具体来说，在HR+和总人群中，T-DXd组的mPFS分别为10.1和9.9个月，mOS分别为23.9和23.4个月，显著优于对照组。

探索性终点方面，在HR-人群中，T-DXd组和TPC组的mPFS分别为8.5和2.9个月（HR=0.46）；T-DXd组和TPC组的mOS分别为18.2个月和8.3个月（HR=0.48）。

安全性方面，中位治疗持续时间，T-DXd组和TPC组分别为8.2个月和3.5个月；最常见的与治疗中止相关的不良事件，T-DXd组为ILD/肺炎（8.2%），TPC组为外周感觉性神经病变（2.3%）；最常见的与剂量降低相关的不良事件，T-DXd组为恶心和疲乏（4.6%），TPC组为中性粒细胞减少症（14.0%）。 

特殊药物相关不良反应——ILD/肺炎，T-DXd组和TPC组分别为12.1%和0.6%。左心室功能障碍，T-DXd组和TPC组分别为4.3%和0.5%。

总体来说，DESTINY-Breast04研究达到了主要和次要终点，所有亚组均能获益，包括HER2 IHC各水平组以及既往接受过CDK4/6组，没有发现新的安全性信号。

第一三共/阿斯利康也分别于6月22日和6月27日向欧盟EMA和日本PMDA 提交Enhertu治疗HER2低表达(IHC1+或IHC2+/ISH-）乳腺癌患者的上市申请，该申请已得到EMA确认并由EMA人用药品委员会 (CHMP) 开始科学审查程序。

乳腺癌是全球最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一，其中大约20%为HER2阳性乳腺癌。HER2表达目前定义为阳性或阴性，可通过IHC检测（测量癌细胞中HER2蛋白含量）和/或ISH检测（癌细胞中HER2基因的拷贝数计数）确定。HER2阳性癌症定义为IHC 3 +、IHC 2 +/ISH +，HER2阴性癌症目前定义为IHC 0、IHC 1 + 或IHC 2 +/ISH-。在所有乳腺癌患者中，约半数的肿瘤为HER2低表达，HER2 IHC评分为1 +，或HER2 IHC评分为2 + 联合ISH检测阴性，该表达水平不适合目前的HER2靶向治疗。HER 2低表达发生在激素受体(HR)阳性和HR阴性疾病中。

HER2检测已广泛用于转移性乳腺癌以确定适当的治疗策略。HER2低表达的靶向治疗可能会是延迟转移性乳腺癌患者疾病进展和延长生存期的方法。目前，接受内分泌（激素）治疗后出现进展的HER2 低表达HR阳性肿瘤患者的治疗选择仍然有限。对于HR阴性患者，很少有可用的靶向治疗选择。

据估计，2022年美国新确诊287850例女性乳腺癌病例。其中约80%-85%以前被认为是HER2-亚型（包括HR+和三阴性乳腺癌），这意味着肿瘤不会过度表达或产生过多的HER2蛋白拷贝。在这一比例的乳腺癌诊断中，大约60%以前被归类为HER2阴性亚型的患者现在可以被认为是HER2低。在今天的批准之前，HER2低的患者接受内分泌治疗或化疗。