多篇文章揭示SARS-CoV-2刺突蛋白的弱点
来源：本站原创 2020-05-31 15:45
2020年5月31日讯/生物谷BIOON/---冠状病毒的视觉特征，即各个方向向外突出的结节状突起：刺突蛋白，也是它进入细胞的关键。这些刺突蛋白与细胞结合---就SARS-CoV-2而言，它们会与人细胞结合---从而引发感染。为了防止这种情况的发生，全世界的科学家都门在关注刺突蛋白，以揭示它们是如何发挥作用的，并从中找到潜在的弱点来加以利用。这种刺突结构本身
2020年5月31日讯/生物谷BIOON/---冠状病毒的视觉特征，即各个方向向外突出的结节状突起：刺突蛋白，也是它进入细胞的关键。这些刺突蛋白与细胞结合---就SARS-CoV-2而言，它们会与人细胞结合---从而引发感染。为了防止这种情况的发生，全世界的科学家都门在关注刺突蛋白，以揭示它们是如何发挥作用的，并从中找到潜在的弱点来加以利用。
这种刺突结构本身实际上是刺突蛋白三聚体。刺突结构顶部存在的一个位点允许SARS-CoV-2病毒颗粒结合人体细胞表面上的一种称为ACE2受体的酶。
美国加州大学圣地亚哥分校生物物理化学家Rommie Amaro说，这个位点必须位于“开放”或“向上”位置，弯曲并准备好将自己结合到宿主细胞受体上。美国华盛顿大学医学院生物物理学家Greg Bowman在网上发布的一段动画显示，这看起来就像一个生物张开了下巴。 但Amaro说，在迄今为止已经制作的许多SARS-CoV-2刺突结构的图片中，一个重要的特征基本缺失了。
这种刺突结构被称为聚糖（glycan）的糖类所覆盖。它们被认为可以让这种冠状病毒对人类免疫系统伪装，使得它看起来就像一个无害的细胞一样，这是因为细胞也经常被糖类覆盖。Amaro说，在这种冠状病毒刺突结构的图片和三维模型中，这些糖类通常被表示为小而粗的突起，但实际上它们比这更模糊、更有阻碍性。
她解释说，“它们像物理盾牌一样保护它。”事实上，这些聚糖是如此具有保护作用，以至于刺突蛋白可能不得不弯曲并伸出，仅仅是为了穿过这些聚糖并与人细胞表面上的ACE2结合。任何靶向刺突结构的抗体都必须插入到这些聚糖之间，并结合到刺突蛋白本身上。
为了模拟哪些防御性聚糖覆盖到SARS-CoV-2刺突蛋白上，Amaro使用了刺突蛋白的质谱数据，相关数据于3月28日发表在预印本服务器bioRxiv上。这比以前更详细地揭示了这些聚糖所在的位置。
Amaro最近在网上发布的一段动画显示了这些聚糖是如何包裹在刺突蛋白上并晃动的，这可能会进一步影响它们将抗体阻挡在刺突结构外面的能力。在这段动画中，刺突蛋白从这种冠状病毒的脂质膜上伸出来。
奥地利自然资源与生命科学大学分子建模专家Chris Oostenbrink也在进行类似的研究工作。他解释说，他的方法涉及使用一个聚糖形状数据库，并将其与已知的冠状病毒的刺突结构的形状相匹配---这就是分子拼图。
他说，“基本上，我们把它们都放上去，我们选择最合适的模型为代表。”他的研究生Jan Walther Perthold构建出的一幅图片显示这些聚糖作为模糊的小球覆盖着刺突结构。就像Amaro的模型一样，这揭示了这些聚糖是多么普遍，它们对任何可能与刺突结构结合的抗体构成了严重的障碍。
Amaro说，通过绘制聚糖盾牌（glycan shield, 即聚糖屏障）的图谱，科学家们应该更容易找到合适的抗体，从这种聚糖屏障的孔隙中穿过。例如，可以设计出一种疫苗，激起人体免疫系统产生成功地结合刺突结构的抗体，破坏它的开放机制，或者以其他方式阻止它与ACE2结合。Amaro建议，可以把它想象成把一个扳手塞进机器里，让它停止工作。
4月3日发表在Science期刊上的一项研究显示，一种名为CR3022的特殊抗体可以与SARS-CoV-2刺突蛋白结合。这种抗体早在2006年就从一名SARS康复的患者身上分离出来，能够更好地靶向导致2003年SARS疫情的SARS-CoV病毒。
在实验室测试中，研究人员在体外将该抗体与SARS-CoV或SARS-CoV-2混合在一起。该抗体未能中和SARS-CoV-2，这表明它对这种新型冠状病毒的结合力不强。毕竟它是一种较老的武器，并不是专门针对SARS-CoV-2靶标。
这篇Science论文的作者写道，他们认为这种抗体可能仍能在体内对这种新型冠状病毒有效，但还需要更多的实验来证明。
英国肯特大学病毒学家Jeremy Rossman（未参与这项研究），这是一项有趣的研究工作。他指出，这些数据显示了CR3022抗体是如何在略低于SARS-CoV刺突蛋白与宿主细胞结合位点的地方结合这种蛋白的。这意味着它显然不是通过物理阻断结合的方式发挥作用。他补充道，“现在还不清楚这种抗体是如何中和并阻止这种病毒的。”
也许更有希望的是，研究人员发现，从美洲驼身上分离出的抗体与人类抗体融合在一起时可以更好地中和SARS-CoV-2，这是一种双管齐下的攻击。在3月28日发表在预印本服务器bioRxiv上的一篇论文中，他们写道，这种特殊设计的双抗体通过结合靶向位于宿主细胞的刺突结构顶端的结合位点，有效地阻止了它的感染。
这些作者还提出，可以通过喷雾剂让患者吸入的方式进行治疗。这样一来，这些抗体就可以经吸入后“直接到达感染部位”。
还有其他的方法。一些制药公司已经启动了开发实验室克隆抗体的项目。例如，葛兰素史克公司正在使用从一名SARS患者身上分离出的抗体，以确定它们是否能有效地抗击COVID-19。
抗体或其他分子也可能以其他的靶向刺突结构的方式阻碍SARS-CoV-2病毒。例如，它们可以阻止人体内的弗林蛋白酶（furin）与这种新型冠状病毒相互作用。这将是有用的，这是因为研究人员认为，弗林蛋白酶有助于这种刺突结构的两个亚基相互分离---这一过程允许这种病毒破开并进入宿主细胞。弗林蛋白酶恰好在人体内大量存在，这意味着我们为SARS-CoV-2提供了一个理想的感染环境。有可能存在能将弗林蛋白酶与这种病毒隔离开的分子可，它们可能阻止这种病原体进入人体。目前一些团队正在评估弗林蛋白酶抑制剂是否可以做到这一点。
美国耶鲁大学医学院免疫生物学家Akiko Iwasaki说，无论我们用什么方法来靶向刺突蛋白，我们都需要小心谨慎。科学家们必须确定哪些抗体能与刺突结构结合，但也要确保它们不会同时引发不好的免疫反应。她指出，去年发表在JCI Insight期刊上的一篇论文显示，感染了SARS-CoV的猕猴体内的抗体有时会加剧疾病，而不是平息它。
在猕猴体内，一种抗刺突蛋白抗体刺激了称为巨噬细胞的血细胞，从而引起这种灵长类动物肺部出现炎症。这些作者指出，死于SARS的患者也有类似的肺部发炎。
Iwasaki说，“我担心这可能就是SARS-CoV-2中的情况。真正严重的疾病在两周内不会发生。而这时抗体出现了。”
Rossman说，如果科学家们能找到不会引发危险的免疫反应的抗体，那么有可能将它们提供给受感染的患者，帮助他们战胜COVID-19。但是，如果我们能找到一种能促使产生这类抗体的多肽，让患者在染上疾病之前就能获得免疫，那就更好了。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Yasunori Watanabe et al. Site-specific analysis of the SARS-CoV-2 glycan shield. bioRxiv, 2020, doi:10.1101/2020.03.26.010322.
2.Meng Yuan et al. A highly conserved cryptic epitope in the receptor binding domains of SARS-CoV-2 and SARS-CoV. Science, 2020, doi:10.1126/science.abb7269.
3.Daniel Wrapp et al. Structural Basis for Potent Neutralization of Betacoronaviruses by Single-domain Camelid Antibodies. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.04.031.
4.Daniel Wrapp et al. Structural Basis for Potent Neutralization of Betacoronaviruses by Single-domain Camelid Antibodies. bioRxiv, 2020, doi:10.1101/2020.03.26.010165.
5.Alexandra C. Walls et al. Structure, function and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.02.058.
6.Smriti Mallapaty. Why does the coronavirus spread so easily between people?. Nature, 2020, doi:10.1038/d41586-020-00660-x.
7.Li Liu et al. Anti–spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI Insight, 2020, doi:10.1172/jci.insight.123158.
8.Scientists Scan for Weaknesses in the SARS-CoV-2 Spike Protein
https://www.the-scientist.com/news-opinion/scientists-scan-for-weaknesses-in-the-sars-cov-2-spike-protein-67404
SARS-CoV-2（之前称为2019-nCoV）的透射电镜图，图片来自NIAID RML。
这种刺突结构本身实际上是刺突蛋白三聚体。刺突结构顶部存在的一个位点允许SARS-CoV-2病毒颗粒结合人体细胞表面上的一种称为ACE2受体的酶。
美国加州大学圣地亚哥分校生物物理化学家Rommie Amaro说，这个位点必须位于“开放”或“向上”位置，弯曲并准备好将自己结合到宿主细胞受体上。美国华盛顿大学医学院生物物理学家Greg Bowman在网上发布的一段动画显示，这看起来就像一个生物张开了下巴。 但Amaro说，在迄今为止已经制作的许多SARS-CoV-2刺突结构的图片中，一个重要的特征基本缺失了。
这种刺突结构被称为聚糖（glycan）的糖类所覆盖。它们被认为可以让这种冠状病毒对人类免疫系统伪装，使得它看起来就像一个无害的细胞一样，这是因为细胞也经常被糖类覆盖。Amaro说，在这种冠状病毒刺突结构的图片和三维模型中，这些糖类通常被表示为小而粗的突起，但实际上它们比这更模糊、更有阻碍性。
她解释说，“它们像物理盾牌一样保护它。”事实上，这些聚糖是如此具有保护作用，以至于刺突蛋白可能不得不弯曲并伸出，仅仅是为了穿过这些聚糖并与人细胞表面上的ACE2结合。任何靶向刺突结构的抗体都必须插入到这些聚糖之间，并结合到刺突蛋白本身上。
为了模拟哪些防御性聚糖覆盖到SARS-CoV-2刺突蛋白上，Amaro使用了刺突蛋白的质谱数据，相关数据于3月28日发表在预印本服务器bioRxiv上。这比以前更详细地揭示了这些聚糖所在的位置。
Amaro最近在网上发布的一段动画显示了这些聚糖是如何包裹在刺突蛋白上并晃动的，这可能会进一步影响它们将抗体阻挡在刺突结构外面的能力。在这段动画中，刺突蛋白从这种冠状病毒的脂质膜上伸出来。
奥地利自然资源与生命科学大学分子建模专家Chris Oostenbrink也在进行类似的研究工作。他解释说，他的方法涉及使用一个聚糖形状数据库，并将其与已知的冠状病毒的刺突结构的形状相匹配---这就是分子拼图。
他说，“基本上，我们把它们都放上去，我们选择最合适的模型为代表。”他的研究生Jan Walther Perthold构建出的一幅图片显示这些聚糖作为模糊的小球覆盖着刺突结构。就像Amaro的模型一样，这揭示了这些聚糖是多么普遍，它们对任何可能与刺突结构结合的抗体构成了严重的障碍。
Amaro说，通过绘制聚糖盾牌（glycan shield, 即聚糖屏障）的图谱，科学家们应该更容易找到合适的抗体，从这种聚糖屏障的孔隙中穿过。例如，可以设计出一种疫苗，激起人体免疫系统产生成功地结合刺突结构的抗体，破坏它的开放机制，或者以其他方式阻止它与ACE2结合。Amaro建议，可以把它想象成把一个扳手塞进机器里，让它停止工作。
4月3日发表在Science期刊上的一项研究显示，一种名为CR3022的特殊抗体可以与SARS-CoV-2刺突蛋白结合。这种抗体早在2006年就从一名SARS康复的患者身上分离出来，能够更好地靶向导致2003年SARS疫情的SARS-CoV病毒。
在实验室测试中，研究人员在体外将该抗体与SARS-CoV或SARS-CoV-2混合在一起。该抗体未能中和SARS-CoV-2，这表明它对这种新型冠状病毒的结合力不强。毕竟它是一种较老的武器，并不是专门针对SARS-CoV-2靶标。
这篇Science论文的作者写道，他们认为这种抗体可能仍能在体内对这种新型冠状病毒有效，但还需要更多的实验来证明。
英国肯特大学病毒学家Jeremy Rossman（未参与这项研究），这是一项有趣的研究工作。他指出，这些数据显示了CR3022抗体是如何在略低于SARS-CoV刺突蛋白与宿主细胞结合位点的地方结合这种蛋白的。这意味着它显然不是通过物理阻断结合的方式发挥作用。他补充道，“现在还不清楚这种抗体是如何中和并阻止这种病毒的。”
也许更有希望的是，研究人员发现，从美洲驼身上分离出的抗体与人类抗体融合在一起时可以更好地中和SARS-CoV-2，这是一种双管齐下的攻击。在3月28日发表在预印本服务器bioRxiv上的一篇论文中，他们写道，这种特殊设计的双抗体通过结合靶向位于宿主细胞的刺突结构顶端的结合位点，有效地阻止了它的感染。
这些作者还提出，可以通过喷雾剂让患者吸入的方式进行治疗。这样一来，这些抗体就可以经吸入后“直接到达感染部位”。
还有其他的方法。一些制药公司已经启动了开发实验室克隆抗体的项目。例如，葛兰素史克公司正在使用从一名SARS患者身上分离出的抗体，以确定它们是否能有效地抗击COVID-19。
抗体或其他分子也可能以其他的靶向刺突结构的方式阻碍SARS-CoV-2病毒。例如，它们可以阻止人体内的弗林蛋白酶（furin）与这种新型冠状病毒相互作用。这将是有用的，这是因为研究人员认为，弗林蛋白酶有助于这种刺突结构的两个亚基相互分离---这一过程允许这种病毒破开并进入宿主细胞。弗林蛋白酶恰好在人体内大量存在，这意味着我们为SARS-CoV-2提供了一个理想的感染环境。有可能存在能将弗林蛋白酶与这种病毒隔离开的分子可，它们可能阻止这种病原体进入人体。目前一些团队正在评估弗林蛋白酶抑制剂是否可以做到这一点。
美国耶鲁大学医学院免疫生物学家Akiko Iwasaki说，无论我们用什么方法来靶向刺突蛋白，我们都需要小心谨慎。科学家们必须确定哪些抗体能与刺突结构结合，但也要确保它们不会同时引发不好的免疫反应。她指出，去年发表在JCI Insight期刊上的一篇论文显示，感染了SARS-CoV的猕猴体内的抗体有时会加剧疾病，而不是平息它。
在猕猴体内，一种抗刺突蛋白抗体刺激了称为巨噬细胞的血细胞，从而引起这种灵长类动物肺部出现炎症。这些作者指出，死于SARS的患者也有类似的肺部发炎。
Iwasaki说，“我担心这可能就是SARS-CoV-2中的情况。真正严重的疾病在两周内不会发生。而这时抗体出现了。”
Rossman说，如果科学家们能找到不会引发危险的免疫反应的抗体，那么有可能将它们提供给受感染的患者，帮助他们战胜COVID-19。但是，如果我们能找到一种能促使产生这类抗体的多肽，让患者在染上疾病之前就能获得免疫，那就更好了。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Yasunori Watanabe et al. Site-specific analysis of the SARS-CoV-2 glycan shield. bioRxiv, 2020, doi:10.1101/2020.03.26.010322.
2.Meng Yuan et al. A highly conserved cryptic epitope in the receptor binding domains of SARS-CoV-2 and SARS-CoV. Science, 2020, doi:10.1126/science.abb7269.
3.Daniel Wrapp et al. Structural Basis for Potent Neutralization of Betacoronaviruses by Single-domain Camelid Antibodies. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.04.031.
4.Daniel Wrapp et al. Structural Basis for Potent Neutralization of Betacoronaviruses by Single-domain Camelid Antibodies. bioRxiv, 2020, doi:10.1101/2020.03.26.010165.
5.Alexandra C. Walls et al. Structure, function and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.02.058.
6.Smriti Mallapaty. Why does the coronavirus spread so easily between people?. Nature, 2020, doi:10.1038/d41586-020-00660-x.
7.Li Liu et al. Anti–spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI Insight, 2020, doi:10.1172/jci.insight.123158.
8.Scientists Scan for Weaknesses in the SARS-CoV-2 Spike Protein
https://www.the-scientist.com/news-opinion/scientists-scan-for-weaknesses-in-the-sars-cov-2-spike-protein-67404
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