Nature：揭示蝾螈体内超敏感的 mTOR 分子在受伤后的组织再生中起着至关重要的作用

这是大自然的奥秘之一：蝾螈（axolotl）是如何拥有超级英雄般的能力，几乎可以再生出身体的任何部位？多年来，科学家们一直在研究蝾螈令人惊叹的再生能力，为人类的伤口愈合提供参考。

如今，在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院和加州大学旧金山分校的研究人员在了解蝾螈与其他动物的区别方面取得了飞跃性的进展。他们发现蝾螈体内有一种超敏感的 mTOR 分子，这种分子是蛋白生产的开启-关闭开关。就像求生者会在地下室储存不易腐坏的食物以备不时之需一样，蝾螈细胞也会储存mRNA分子，而mRNA含有表达蛋白的遗传指令。易于激活的 mTOR 分子和随时可用的 mRNA库的结合意味着，在受伤后，蝾螈细胞可以迅速产生组织再生所需的蛋白。相关研究结果发表在2023年8月3日的Nature期刊上，论文标题为“Evolutionarily divergent mTOR remodels translatome for tissue regeneration”。

论文通讯作者、斯坦福大学医学院遗传学副教授Maria Barna说，“到目前为止，我们还很难确定蝾螈体内对再生潜力至关重要的单个分子的具体变化。我们在了解如何最终操纵 mTOR 通路以提高人类再生潜力方面取得了重大进展。”

从 mRNA 到蛋白

过去，科学家们在试图弄清蝾螈如何再生整个身体部位---包括腿、尾巴、眼睛甚至心脏---时，重点关注蝾螈受伤后mRNA分子水平的变化情况。长期以来，科学家们一直用 mRNA 分子水平来代表蛋白水平；毕竟，在蛋白产生之前，mRNA 必须存在。然而，这些研究只揭示了受伤后mRNA分子的产生情况，而没有揭示mRNA翻译成蛋白产物的情况。

Barna说，“受伤后会出现数百种mRNA转录本，但是科学家们真地很难弄清楚蝾螈的再生潜力究竟是什么。”

她的实验室采取了一种不同的方法，重点研究伤口附近哪些mRNA分子附着在核糖体上，其中核糖体是制造蛋白的小分子机器。这帮助他们锁定了哪些蛋白正在被制造，而不是哪些mRNA分子在受伤部位附近游荡。通常情况下，当细胞遭受应激时（如受伤后），它们会减少蛋白的整体产生以节省能量，因此Barna团队预计与核糖体结合的 mRNA 分子会减少。相反，他们却看到了更多。

蛋白合成激活对蝾螈损伤的影响，而对小鼠无影响。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06365-1。

Barna说，“当我们意识到当蝾螈失去一条肢体时，它实际上增加了蛋白合成，尽管需要付出能量代价，这真是一个180度的大转变。”

进一步的实验表明蝾螈细胞会“囤积”mRNA，在任何时候都只能翻译不到20%的mRNA。当这些作者分析蝾螈如何对损伤做出反应时，他们发现蛋白合成被激活，导致数百个储存的mRNA转录本被翻译。这种长期储存也解释了再生过程中蛋白合成的速度。

论文第一作者、斯坦福大学医学院博士后学者Olena Zhulyn博士说，“我们有一种直觉，更仔细地观察蛋白合成会很重要。但我们万万没想到，蛋白合成竟然是揭开蝾螈再生之谜的关键。”

与 mTOR 的联系

问题仍然存在：是什么激活了mRNA，使它们在蝾螈失去身体部位后与核糖体结合？这些作者注意到，许多囤积的 mRNA 分子在 mRNA 的一端有一个共享的核苷酸序列，已知该序列受 mTOR 酶调节，以促进蛋白产生。

这项新的研究发现蝾螈 mTOR 蛋白具有高度敏感性---它含有一种基因改变，即序列扩展，只有在蝾螈和相关蝾螈目动物中才能看到。

Barna团队与加州大学旧金山分校的研究人员合作，进一步研究蝾螈mTOR 与哺乳动物 mTOR 在结构上的差异。

在人类和小鼠体内，只有当营养过剩时，mTOR（以及由此产生的蛋白）才会激活。换句话说，哺乳动物细胞只有在最佳状态下才会使用 mTOR 制造蛋白。但在蝾螈体内，在受伤导致细胞损伤和许多分子被分解后，零散营养的少量涌入就足以让超敏感的mTOR转入活跃状态，开启制造新蛋白的细胞工厂。

Zhulyn说，“发现这种基因变化令人震惊---mTOR是一种古老的酶，几乎在所有生物中都是一样的。但在蝾螈身上，我们看到了新序列的进化和改变它的基本特性的结构。”

当Barna和她的同事们用一种用于阻止癌症中蛋白产生和细胞分裂的药物来阻断mTOR时，蝾螈不再能够重新长出肢体。他们发现蝾螈mTOR对刺激（在这种情况下是损伤）非常敏感，但并不比哺乳动物的mTOR更活跃。Barna说，这一点很关键---过度活跃的mTOR与许多人类癌症中的肿瘤生长有关。她说，鉴于蝾螈mTOR并没有表现出过度活跃，这就可以解释为什么蝾螈具有显著的抗癌能力。

Barna说，还需要更多的研究来探讨改变或刺激人类的mTOR是否能改善伤口愈合或促进受损、患病器官的再生。

Barna说，“我认为，关于这种对mRNA翻译的严格控制如何实现伤口愈合和组织再生，还有很多经验需要总结。在mRNA翻译和伤口愈合的基础生物学方面，还有一个全新的世界等着我们去发现。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Olena Zhulyn et al. Evolutionarily divergent mTOR remodels translatome for tissue regeneration. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06365-1.

Salamanders' regenerative potential might be driven by a specific protein variant. Nature, 2023, doi:10.1038/d41586-023-02111-9.