庞贝病新药！美国FDA批准赛诺菲第二代酶替代疗法Nexviazyme：治疗≥1岁晚发型庞贝病(LOPD)患者!
来源：本站原创 2021-08-14 01:51
Nexviazyme治疗使庞贝病疾病关键表现（呼吸障碍和活动能力下降）有临床意义的改善。
庞贝病谱系（图片来源：sanofigenzymemedicalaffairs.com）
2021年08月14日讯 /生物谷BIOON/ --赛诺菲(Sanofi)近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Nexviazyme（avalglucosidase alfa-ngpt，neoGAA），用于治疗一岁及以上的晚发型庞贝病（late-onset Pompe disease，LOPD）患者。这是一种渐进性、致衰性肌肉疾病，会损害患者的移动和呼吸能力。Nexviazyme将为LOPD患者提供一个重要的新治疗选择。之前，美国FDA授予了Nexviazyme治疗庞贝病的突破性药物资格（BTD）和快速通道资格（FTD）。
Nexviazyme是一种酶替代疗法（ERT），专门靶向甘露糖-6-磷酸（M6P）受体，这是庞贝病中酶替代疗法细胞摄取的关键途径。Nexviazyme能够有效清除肌肉细胞中积聚的糖原，在临床试验中已被证实可改善患者的呼吸功能和步行距离。
赛诺菲旗下赛诺菲健赞执行副总裁Bill Sibold表示：“庞贝病是一种使人衰弱和进行性的疾病，严重抑制了活动能力和呼吸。几十年来，我们一直致力于研究如何靶向M6P受体，这是细胞摄取酶替代疗法的关键途径。Nexviazyme是一种针对晚发型庞贝病（LOPD）患者的潜在新护理标准，并兑现了我们为患有罕见疾病的患者提供药物的承诺。”
之前，Lumizyme/Myozyme（alglucosidase alfa，重组阿葡糖苷酶α）是唯一被批准治疗庞贝病的酶替代疗法（ERT），该药也是由赛诺菲健赞开发，是治疗庞贝病的第一代ERT。Lumizyme/Myozyme是一种重组的酸性α-葡萄糖苷酶（GAA），这种酶在庞贝病患者中缺失。GAA是防止糖原在肌肉细胞中集聚到毒性水平的关键。Lumizyme/Myozyme旨在取代有缺陷的GAA，降低糖原在心脏和骨骼肌中的积累。
Nexviazyme是赛诺菲健赞开发的第二代ERT，这是一种长效ERT，该药物的开发旨在改善GAA向肌肉细胞的传递，将更多GAA递送至肌肉细胞的溶酶体中。Nexviazyme将为庞贝病患者提供一种新的护理标准。在临床试验中，Nexviazyme治疗使庞贝病患者的呼吸功能和活动性方面表现出有临床意义的改善。
第一代ERT(alglucosidase alfa)与第二代ERT(avalglucosidase alfa)：结构差异（点击图片，查看大图）
Nexviazyme的批准，基于关键3期COMET研究（NCT02782741）的结果。这是一项头对头3期研究，在晚发型庞贝病（LOPD）患者中开展。研究中，患者随机分配，接受Nexviadyme或标准护理药物Lumizyme治疗，剂量均为20mg/kg，每2周静脉输注一次。结果显示，治疗近一年（49周）期间，Nexviadyme使LOPD关键疾病表现（呼吸障碍和活动能力下降）显示出临床意义的改善，并证实了安全性。
具体数据为：（1）治疗第49周，Nexviazyme组患者预测的用力肺活量（FVC）百分比与基线检查时相比提高了2.9分（SE=0.9）、与Lumizyme组相比有2.4分的更大改善，达到了非劣效性标准（p=0.0074；95%CI:-0.13，4.99）。Nexviazyme在统计学上优于Lumizyme。（2）该试验的一个关键次要终点是通过6分钟步行试验（6MWT）测定功能耐力，在治疗第49周，Nexviazyme组患者与基线检查时相比步行距离增加了32.2米（SE=9.9）、与Lumizyme组相比多走了30米（95%CI:1.33,58.69）。根据研究方案的分层结构，没有对所有次要终点进行正式的统计学检验。
在49周双盲阳性对照期内，Nexviazyme组有2例（2.2%）、Lumizyme组有3例（6%）患者发生严重不良反应。Nexviazyme治疗组患者最常报告的不良反应（>5%）为头痛、瘙痒（瘙痒感）、恶心、荨麻疹和疲劳。Nexviazyme组有13例（25%）、Lumizyme组有16例（33%）患者报告了输液相关反应。
庞贝病通路（图片来源：foodnhealth.org）
庞贝病（Pompe disease）是由于遗传缺陷或溶酶体酶酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）功能紊乱引起的，导致肌肉（包括近端肌肉和膈肌）糖原积聚，最终导致进行性和不可逆的肌肉损伤。这种罕见病影响到全世界大约50000人，从婴儿到成年晚期，它可以在任何年龄表现出来。庞贝病通常分为晚发型庞贝病（LOPD）或婴儿期庞贝病（IOPD）。LOPD患者通常在出生后的第一年到成年晚期出现。LOPD的特征性症状是呼吸功能受损和骨骼肌无力，常导致运动能力受损。患者通常需要轮椅来帮助移动，也可能需要机械通气来帮助呼吸。呼吸衰竭是庞贝病患者最常见的死亡原因。庞贝病被归类为IOPD时，症状在一岁前开始出现。除了骨骼肌无力外，心脏功能也普遍受到影响。
庞贝病酶替代疗法（ERT）的目的是将酶（GAA）导入肌肉细胞内的溶酶体，以取代缺失或缺乏的GAA，GAA是防止肌肉中糖原积聚所必需的一种酶。avaloglucosidase alfa是一种在研的庞贝病ERT，旨在改善酶向肌肉细胞的传递，尤其是向骨骼肌的传递。与标准护理药物alglucosidase alfa（阿葡糖苷酶α）相比，avaloglucosidase alfa的甘露糖-6-磷酸（M6P）含量增加了约15倍，目的是帮助提高细胞酶的吸收和靶组织中糖原的清除。这种差异的临床相关性尚未得到证实。
Lumizyme（阿葡糖苷酶α）是赛诺菲开发的第一代ERT，已被批准用于治疗庞贝病。Nexviadyme是第二代阿葡糖苷酶α（alglucosidase alfa）ERT，被专门设计为通过对肌肉细胞上M6P受体更大的亲和力，来增强受体靶向性和酶吸收，来增强糖原清除并提高阿葡糖苷酶α的临床疗效。临床前研究中，在降低组织糖原方面，Nexviadyme表现出约阿葡糖苷酶α 5倍的功效。在庞贝氏症小鼠模型中，Nexviadyme在五分之一剂量阿葡糖苷酶α时，即表现出相似的底物降低水平。（生物谷Bioon.com）
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