Nat Commun：新方法让人多能性干细胞高效地分化为功能性胆管细胞
来源：本站原创 2021-11-30 15:14
在一项新的研究中，来自加拿大多伦多大学等研究机构的研究人员发现了一种从人多能性干细胞产生功能性胆管细胞（cholangiocyte）的方法，这可能为患有肝病的囊性纤维化患者开辟新的治疗途径。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Generation of func
2021年11月30日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自加拿大多伦多大学等研究机构的研究人员发现了一种从人多能性干细胞产生功能性胆管细胞（cholangiocyte）的方法，这可能为患有肝病的囊性纤维化患者开辟新的治疗途径。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Generation of functional ciliated cholangiocytes from human pluripotent stem cells”。
虽然众所周知囊性纤维化是一种肺病，但患者的第二大常见死因实际上是肝病。这是因为囊性纤维化患者会经历胆汁液流量的减少，而胆汁液是由肝脏分泌的，有助于消化和解毒。胆管是在肝脏中发现的一种管状结构，将胆汁带到小肠。胆汁液流动的损失导致肝脏功能紊乱。因此，一些患者需要进行肝脏移植。
论文通讯作者、多伦多大学实验室医学与病理生物学系助理教授Shinichiro Ogawa博士说，“到目前为止，我们还没有一种很好的科学模型来研究人类肝脏中胆管系统的生理状况。为了在培养皿中在基本细胞和分子水平上研究一种疾病，我们需要功能性细胞。我们可以从多能性干细胞中获得这些功能细胞，这一事实给了我们一种完全不同的评估和治疗缺陷细胞的方法。”
这些作者产生的胆管细胞具有成熟、功能性胆管细胞的特性。胆管细胞在几种治疗选择很少的慢性和渐进性肝病中起着作用。这些疾病是约20%的成人肝脏移植和大多数儿童肝脏移植的原因。
人们对可能导致肝病的胆管疾病了解不多，但Ogawa说，这项新的研究可能会使人们更深入地了解这种疾病的具体机制，同时也是寻找新疗法的有力工具。最终，这些作者表示，有可能开发出涉及将胆管细胞移植到胆管疾病患者身上的疗法，从而绕过肝脏移植的需要。
DHIC5-4D9阳性细胞显示初级纤毛，这是胆管细胞的特征性特征。图片来自Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-26764-0。
论文第一作者Mina Ogawa从人多能性干细胞开始，发现通过分阶段激活Notch通路，可以让人多能性干细胞产生的肝母细胞群体分化为胆管细胞谱系，重现了在体内观察到的Notch信号是建立胆管细胞命运所必需的。通过几种不同的筛选策略，他们发现视黄酸、BMP、cAMP和Rho激酶通路是胆管细胞成熟的关键调控因子。用这种方法产生的胆管细胞表达高水平的CFTR，适合药物筛选，含有初级纤毛，其中这些纤毛对液体流动作出反应，启动细胞内钙离子释放并激活CFTR。
论文共同作者Donghe Yang在单细胞水平上分析了由人多能性干细胞转化而来的胆管细胞，并与肝脏中的人类胆管细胞进行比较。这些作者利用早期对人类肝脏图谱（Human Liver Map）的研究，证实他们所产生的胆管细胞具有成熟胆管细胞的特征，包括CFTR通道的存在、调动钙离子的能力、对纤毛介导的机械感应的反应以及在免疫缺陷动物的肝脏中定植的能力。
这项新的研究还表明所产生的胆管细胞可对自然环境线索（如与液体运输相关的力）做出反应，而且在未来可能在开发器官特异性疗法中发挥强大的作用。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Mina Ogawa et al. Generation of functional ciliated cholangiocytes from human pluripotent stem cells. Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-26764-0.
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