JAD：揭示水痘带状疱疹病毒有可能触发阿尔茨海默病发生

阿尔茨海默病几乎可以在不知不觉中开始，往往在早期几个月或几年内伪装成老年时常见的健忘症。导致这种疾病的原因在很大程度上仍然是一个谜。

但是，在一项新的研究中，来自美国塔夫茨大学和英国牛津大学的研究人员利用模拟大脑的三维人类组织培养模型发现，通常引起水痘和带状疱疹的水痘带状疱疹病毒（varicella zoster virus, VZV）可能激活另一种常见病毒---单纯疱疹病毒（herpes simplex virus, HSV），从而启动阿尔茨海默病的早期阶段。相关研究结果近期发表在Journal of Alzheimer's Disease期刊上，论文标题为“Potential Involvement of Varicella Zoster Virus in Alzheimer’s Disease via Reactivation of Quiescent Herpes Simplex Virus Type 1”。

正常情况下，HSV 1型（HSV-1）是HSV的主要变种之一，在大脑的神经元中处于休眠状态，但当它被激活时，会导致tau和β淀粉样蛋白（Aβ）的积累，以及神经元功能的丧失---这是阿尔茨海默病患者的特征。

论文第一作者、塔夫茨大学生物医学工程系研究助理Dana Cairns说，“我们的结果提示着一种导致阿尔茨海默病的途径是由VZV感染引起的，这种感染产生的炎症触发因子唤醒了大脑中的HSV。虽然我们证实了VZV和HSV-1激活之间的联系，但大脑中的其他炎症事件也有可能唤醒HSV-1并导致阿尔茨海默病。”

潜伏的病毒

论文通讯作者、塔夫茨大学生物医学工程系主任David Kaplan教授说，“我们一直在研究很多既定的证据，表明HSV与患者的阿尔茨海默病风险增加有关。”最早假设疱疹病毒和阿尔茨海默病之间存在联系的人之一是牛津大学的Ruth Itzhaki。Itzhaki与Kaplan实验室合作开展了这项新的研究。

他说，“我们知道HSV-1和阿尔茨海默病之间有关联，也有人提出VZV参与其中，但我们不知道的是这些病毒导致的使这种疾病发生的一系列事件。我们认为我们如今有了这些事件的证据。”

根据世界卫生组织（WHO）的数据，估计有37亿50岁以下的人感染了HSV-1---一种导致口腔疱疹的疱疹病毒。在大多数情况下，它是无症状的，在神经细胞内处于休眠状态。当被激活时，它可以引起神经和皮肤发炎，导致疼痛的疮口和水疱。大多数病毒携带者---根据美国疾控中心（CDC）的数据，每两个美国人中就有一个---在这种病毒进入休眠之前会有非常轻微的症状，甚至没有症状。

VZV也非常普遍，大约95%的人在20岁之前就已经感染了。其中许多病例表现为水痘。VZV是疱疹病毒的一种形式，它也可以留在体内，找到神经细胞，然后进入休眠状态。在生命周期的后期，VZV可以被重新激活而导致带状疱疹，这种疾病的特点是在皮肤上形成带状的水泡和结节，可以非常疼痛，持续数周甚至数月。每三个人中就有一个人最终会在其一生中患上带状疱疹。

HSV-1和阿尔茨海默病之间的联系只有在HSV-1被重新激活后导致疱疹、水疱和其他痛苦的炎症时才会发生。

休眠的病毒如何醒来

为了更好地了解这些疱疹病毒和阿尔茨海默病之间的因果关系，这些作者在由丝蛋白（silk protein）和胶原蛋白制成的6毫米宽的甜甜圈状小海绵中重建了类似大脑的环境。

他们用神经干细胞填充海绵，使其生长并成为能够在网络中相互传递信号的功能性神经元，就像它们在大脑中一样。一些神经干细胞还形成了胶质细胞，胶质细胞通常存在于大脑中，帮助保持神经元的活力和功能。

这些作者发现，在这种类似大脑的环境中培养的神经元可以被VZV感染，但是仅仅这种感染并没有导致阿尔茨海默病中的标志性蛋白tau和Aβ---阿尔茨海默病患者大脑中形成的纤维和斑块缠结物的组成部分---的形成，而且这些神经元继续正常发挥功能。

然而，如果这些神经元已经潜藏着静止的HSV-1，那么接触VZV会导致HSV-1的重新激活以及tau和Aβ的急剧增加，并且这些神经元信号开始减慢。

Cairns说，“这是两种非常常见且通常无害的病毒的组合式攻击，但实验室研究表明，如果新的VZV接触唤醒了休眠的HSV-1，它们可能会造成麻烦。”

她补充说，“其他感染和其他因果途径仍然有可能导致阿尔茨海默病，头部创伤、肥胖或饮酒等风险因素表明它们可能在HSV在大脑中重新出现时发生交集。”

这些作者观察到，被VZV感染的样本开始产生更高水平的细胞因子，即通常参与触发炎症反应的蛋白。Kaplan指出，在许多临床病例中已知VZV会引起大脑的炎症，这可能会导致休眠HSV的激活和炎症的增加。HSV-1的重复激活循环可能导致大脑中更多的炎症、斑块产生、神经元积累和认知损害。

一种用于预防水痘和带状疱疹的VZV疫苗也被证明可以大大降低痴呆症的风险。有可能是这种疫苗有助于阻止病毒重新激活、炎症和神经损伤。

这些作者还注意到，一些遭受SARS-CoV-2感染的COVID-19患者经历了长期神经系统影响，特别是在老年人中，而且VZV和HSV-1都可以在SARS-CoV-2感染后被重新激活。他们说，在这些情况下，密切关注可能的后续认知影响和神经变性是明智的。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Dana M. Cairns et al. Potential Involvement of Varicella Zoster Virus in Alzheimer's Disease via Reactivation of Quiescent Herpes Simplex Virus Type 1. Journal of Alzheimer's Disease, 2022, doi:10.3233/JAD-220287.