降糖药还能“抗衰”？Cell Rep Med：恒格列净让 2 型糖友端粒变长，免疫细胞“焕活力”

国际糖尿病联盟预测，到 2045 年全球将有 7 亿人受 2 型糖尿病（T2DM）困扰。这种疾病不仅会导致血糖失控，还会加速衰老——衰老细胞分泌的炎症因子会加重胰岛素抵抗，而高血糖又会进一步缩短端粒、破坏免疫功能，形成 “糖尿病 - 衰老” 恶性循环。

近日，南昌大学第一附属医院团队在《Cell Reports Medicine》发表重磅研究，给糖友带来新希望：常用降糖药恒格列净（henagliflozin，一种 SGLT2 抑制剂） 不仅能控糖减重，还能让 2 型糖尿病患者的端粒变长、免疫细胞功能增强，通过多通路发挥 “抗衰老” 效果，为糖尿病合并衰老相关并发症的治疗开辟了新方向。

恒格列净的常规降糖原理很明确：通过抑制肾脏近曲小管的钠 - 葡萄糖共转运蛋白 2（SGLT2），减少葡萄糖重吸收，让多余糖分随尿液排出。但近年研究发现，这类药物还能促进肝脏生成酮体（如 β- 羟基丁酸，β-OHB），模拟 “热量限制”（CR）的效果——而热量限制是目前公认的 “抗衰金标准”，能延长多种生物的寿命。

不过，SGLT2 抑制剂对人体衰老生物标志物的影响，一直缺乏直接临床证据。为此，研究团队开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入 150 名 2 型糖尿病患者（年龄 51.7 岁左右，BMI 约 27-28 kg/m²，糖化血红蛋白 HbA1c 8% 左右），按 1:1 随机分为两组，分别每天口服 10mg 恒格列净或安慰剂，持续 26 周。

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为全面评估 “抗衰效果”，研究团队设定了多维度检测指标：用定量 PCR（qPCR）测量外周血白细胞端粒长度（端粒缩短是最经典的衰老标志物）；用流式细胞术分析免疫细胞功能（如细胞毒性 T 淋巴细胞 CTL 的颗粒酶 B、穿孔素表达，反映免疫衰老程度）；用液相色谱 - 串联质谱（LC-MS/MS）做代谢组学分析（寻找关键抗衰代谢物）；同时监测血糖、胰岛素样生长因子 - 1（IGF-1）系统（GH/IGF-1 通路过度激活会加速衰老）等指标。

26 周后的结果令人惊喜：端粒长度显著增加——这是研究的核心终点。恒格列净组患者的端粒相对长度从基线的 0.86±0.13 增加到 0.99±0.15，平均增幅是安慰剂组的 2 倍（两组差值 0.06，95% CI：0.02-0.11，p=0.011），且 90.48% 的恒格列净使用者端粒变长，而安慰剂组这一比例仅 65.57%。要知道，端粒就像染色体末端的 “保护帽”，每分裂一次就缩短一点，端粒变长意味着细胞衰老速度减慢，这对糖尿病患者预防心血管、肾脏等衰老相关并发症至关重要。

在其他衰老标志物上，恒格列净同样表现出色：IGF-1 系统调节——胰岛素样生长因子结合蛋白 3（IGFBP-3）水平显著升高（p=0.013），而 IGF-1/IGFBP-3 比值有下降趋势。GH/IGF-1 通路过度激活会加速组织老化，恒格列净通过提升 IGFBP-3（结合游离 IGF-1 使其失活），间接 “抑制” 这条促衰通路，类似热量限制的抗衰机制；β- 羟基丁酸（β-OHB）升高——恒格列净组患者的 β-OHB 从基线 0.07 mmol/L 升至 0.10 mmol/L（p=0.002），而安慰剂组反而下降。β-OHB 不仅是高效能量底物，还能抑制炎症因子、保护线粒体，近年被视为 “抗衰代谢物”，这也解释了为何恒格列净能减轻糖尿病相关的慢性炎症。

更关键的是，恒格列净还能 “唤醒” 免疫细胞：细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）功能增强——CTL 是清除衰老细胞、肿瘤细胞的 “免疫杀手”，其分泌的颗粒酶 B 和穿孔素是 “杀伤武器”。26 周后，恒格列净组 CTL 的颗粒酶 B 表达显著增加（p=0.033），穿孔素表达也有上升趋势，总 T 淋巴细胞的颗粒酶 B、穿孔素水平同样改善；同时，患者血清尿酸水平大幅下降（较安慰剂组多降 38 μmol/L，p<0.001）——高尿酸会破坏免疫细胞稳态，尿酸降低意味着免疫微环境更健康，能延缓 “免疫衰老” 进程。

代谢组学分析进一步揭示了深层机制：恒格列净组患者的硫胺素（维生素 B1）水平显著升高，硫胺素代谢通路增强。硫胺素是能量代谢的 “关键辅酶”，参与糖、脂肪的氧化分解，缺乏会导致线粒体功能紊乱、乳酸堆积；而糖尿病患者常存在隐性硫胺素缺乏，加重神经病变、心肌病等并发症。此外，恒格列净还降低了磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）和鞘氨醇水平——这些脂质分子过量会抑制免疫细胞活性，其减少可能与 CTL 功能增强直接相关。

在常规降糖减重效果上，恒格列净同样表现优异：患者体重平均下降 3.55 kg（安慰剂组降 2.23 kg，p=0.013），BMI 下降 1.32 kg/m²（p=0.008），糖化血红蛋白（HbA1c）从 8.02% 降至 6.65%（较安慰剂组多降 0.33%，p=0.047），空腹血糖从 8.87 mmol/L 降至 6.95 mmol/L（p=0.030），且未出现严重低血糖或酮症酸中毒（DKA），安全性良好。

不过研究也存在局限性：26 周的治疗周期较短，无法评估长期抗衰效果；样本量相对有限（最终完成试验 142 人），且未纳入老年或合并多种并发症的高危患者；此外，仅检测了外周血白细胞端粒，未涉及其他组织（如肾脏、血管）的衰老标志物。未来还需更大规模、更长时间的研究，验证恒格列净对衰老相关终点（如心血管事件、认知功能）的影响。

对 2 型糖尿病患者而言，这项研究的意义远超降糖：恒格列净通过 “控糖 + 抗衰” 双重作用，既能改善当下的血糖代谢，又能延缓未来的衰老相关并发症（如心肾损伤、免疫低下）。正如研究负责人所说，“未来降糖药的研发，或许会更关注‘代谢-衰老’轴的调控”——这不仅为糖尿病治疗提供了新视角，也为其他衰老相关疾病的干预提供了参考。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jie Zhang,Wei Cai,Danfeng Liu，et al. Effect of henagliflozin on aging biomarkers in patients with type 2 diabetes: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study, Cell Reports Medicine (2025). DOI:10.1016/j.xcrm.2025.102331